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作者：香雪生命科學(xué)研究中心---區裕升
發(fā)布時(shí)間：2018-06-02
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這場(chǎng)博弈是由一位年輕的外科醫生在1890年開(kāi)啟。當時(shí)，年僅17歲的伊麗莎白在紐約醫院被確診為肉瘤后，由于病情飛快的進(jìn)展，在確診2個(gè)月后，她就因腫瘤負荷過(guò)大而死亡。
伊麗莎白發(fā)生的這一切讓她的主治醫生William B. Coley感到沮喪并嘗試找出更好的治療方法。通過(guò)翻查醫院記錄發(fā)現在1885年有一位肉瘤病人Stein因感染丹毒引起高燒而發(fā)生了腫瘤消退且維持六年沒(méi)有復發(fā)的案例。隨后coley也在文獻中找到了一些因感染引起高燒使腫瘤消退的報道，于是他決定嘗試利用細菌誘發(fā)高燒來(lái)治療腫瘤。他在13位經(jīng)手術(shù)治療失敗的肉瘤病人身上做了第一批試驗，其中4位病人無(wú)法誘發(fā)高熱，6位病人發(fā)生腫瘤部分消退，2位病人發(fā)生完全消退，2位病人則因感染而死亡，治療反應率高達61.5%，對于這13位已經(jīng)被判死刑的病人來(lái)說(shuō)，這可算是非常有效的治療方法了。鑒于發(fā)生了因感染導致死亡的病例，因此Coley用細菌提取物（現稱(chēng)Coley`s toxins）代替活細菌治療病人，在隨后的試驗中經(jīng)Coley`s toxins治療的患者五年生存率達到了40%左右。但隨著(zhù)20世紀初期放療與化療的興起吸引了大家的目光，而且當時(shí)免疫學(xué)正處于發(fā)展的初期階段， 對Coley`s toxins缺乏有力的理論支持，導致腫瘤免疫治療沒(méi)有捉住這次機會(huì )壯大起來(lái)，最終免疫治療與腫瘤的第一次博弈以失敗告終[1]。
20世紀中后期隨著(zhù)科學(xué)界對免疫系統不斷深入的認識以及腫瘤免疫監視學(xué)說(shuō)等有力依據的不斷涌現，腫瘤免疫治療重新引起了人們的關(guān)注。在20世紀80年代以Steven Rosenberg團隊為代表的腫瘤免疫治療專(zhuān)家陸續發(fā)表將免疫細胞在體外擴增后再回輸給患者（又稱(chēng)過(guò)繼性免疫治療）來(lái)治療腫瘤的臨床研究報告，其中比較著(zhù)名的治療用細胞包括LAK細胞（淋巴因子激活的殺傷細胞），CIK細胞（細胞因子誘導殺傷細胞）和TIL細胞（腫瘤浸潤淋巴細胞）。近來(lái)，隨著(zhù)過(guò)繼性細胞治療不斷發(fā)展，大家耳熟能詳的CAR-T與TCR-T也相繼出現，并在血液腫瘤治療上取得了突破性的療效，成功地使腫瘤免疫治療引起了廣泛的關(guān)注，并成為目前研究的熱點(diǎn)。
第二輪博弈中，雖然以過(guò)繼性細胞治療為代表的免疫治療似乎占據了優(yōu)勢，但是我個(gè)人認為免疫治療仍然很難在這場(chǎng)博弈中取得完勝。其原因在于我們的免疫系統太過(guò)復雜，加上我們的對手（腫瘤）又太狡猾。我們的免疫系統是由多種細胞組成，他們會(huì )以細胞因子作為通信的工具，通過(guò)不同細胞因子的組合形成一套密碼系統。免疫細胞在接收到密碼后會(huì )被誘導分化為不同功能的亞群從而發(fā)揮促進(jìn)或抑制免疫的功能。雖然免疫學(xué)自19世紀末至今經(jīng)歷了一百多年的發(fā)展，但是對于這套密碼系統以及免疫細胞分化及功能的理解仍不夠全面，盡管不斷有新的信號通路及新的免疫細胞類(lèi)型被發(fā)現[2,3]。腫瘤卻能利用這套密碼在其微環(huán)境中制造各種各樣的免疫抑制因素來(lái)干擾免疫細胞的正常工作，因此我認為在我們不能正確解讀這套密碼并破解腫瘤免疫抑制微環(huán)境的機理之前，過(guò)繼性免疫治療面對實(shí)體腫瘤是無(wú)法取得真正的勝利。
腫瘤是和免疫系統一起經(jīng)歷了漫長(cháng)的進(jìn)化旅程，它們比我們更了解我們的免疫系統。它們不但能夠通過(guò)偽裝來(lái)逃避免疫系統的攻擊，甚至能夠給免疫細胞洗腦使其促進(jìn)自己更好地生長(cháng)。其中最為經(jīng)典的免疫逃逸機制包括：1. 利用免疫細胞的剎車(chē)系統(PD-1/PD-L)制止免疫細胞的攻擊，2. 通過(guò)隱藏身份信息(下調MHC分子與水解MICA/MICB分子)讓免疫細胞對腫瘤視而不見(jiàn)[4]，3.表達“別吃我”信號逃避巨噬細胞的吞噬等[5]。而腫瘤給免疫系統洗腦的機制包括：1. 將本應對抗腫瘤的巨噬細胞馴化為滋養腫瘤生長(cháng)、輔助腫瘤轉移甚至主動(dòng)給腫瘤擋槍口(吞噬抗PD-1抗體)的墻頭草[6,7]，2. 雇傭抑制免疫的Treg細胞來(lái)抑制腫瘤局部的免疫反應等。針對腫瘤細胞的這些逃逸與洗腦機制，科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各式武器來(lái)見(jiàn)招拆招，例如阻斷PD-1/PD-L1通路、抑制MICA/MICB水解與封閉“別吃我”信號的抗體和使巨噬細胞改邪歸正的藥劑等[8,9,10]。雖然我們有了這些武器去應對腫瘤細胞的各種損招，但是腫瘤細胞還有一個(gè)讓過(guò)繼性免疫治療防不勝防的特殊技能，那就是腫瘤細胞的高度異質(zhì)性與基因組不穩定性。這個(gè)技能使腫瘤細胞能夠快速地演變出上調和下調不同腫瘤抗原的子代細胞，而免疫系統必須要隨著(zhù)腫瘤子代細胞抗原的演變產(chǎn)生能夠識別相應抗原的免疫細胞才能有效地限制腫瘤生長(cháng)，因此單靶點(diǎn)的過(guò)繼性細胞治療在面對如此狡猾多變的腫瘤細胞時(shí)會(huì )顯得力有未逮。
那么我們到底要怎樣才能在這場(chǎng)博弈中取得完勝呢？近期幾位國內外專(zhuān)家發(fā)表的研究成果也許能給我們一些啟示。例如，麻省理工的盧冠達教授通過(guò)病毒給腫瘤細胞插入表達大量免疫激活信號的“基因電路”，讓腫瘤重新喚醒免疫系統來(lái)消滅自己[11]。而斯坦福大學(xué)Joseph Wu教授則利用與腫瘤細胞共享抗原的iPS細胞作為疫苗輸注小鼠來(lái)激活其免疫系統并同時(shí)干掉了iPS和腫瘤細胞[12]。還有中國中科院的陳小平教授利用減毒的瘧原蟲(chóng)來(lái)激活肺癌患者的免疫系統，使腫瘤內部大量聚集免疫細胞并誘發(fā)腫瘤消退。這幾項研究與文章開(kāi)頭男主角William B. Coley發(fā)明的Coley‘s toxin存在一個(gè)非常重要的共同點(diǎn)，那就是重新激活機體的免疫系統，也就是說(shuō)，腫瘤免疫治療在經(jīng)歷了一百多年的發(fā)展后，其問(wèn)題的核心又回到了最初的起點(diǎn)。這或許意味著(zhù)，第三輪博弈會(huì )是以高效安全地重啟自體免疫系統為基礎并結合其它各種輔助武器的方式來(lái)開(kāi)展。
雖然上述科學(xué)家的努力讓我們看到了更有希望的前景，但是這些發(fā)現仍需后續大量的驗證才能安全有效地服務(wù)于腫瘤患者。面對急需有效治療手段的腫瘤患者，我們可以借鑒上述成果，在通過(guò)優(yōu)化現有CAR-T和TCR-T技術(shù)的同時(shí)來(lái)提升其對實(shí)體瘤的清除能力，如山口大學(xué)Tamada教授開(kāi)發(fā)的超級CAR-T技術(shù)，該技術(shù)不但具有常規CAR-T的腫瘤清除能力，還可以通過(guò)分泌IL-7和CCL19來(lái)募集更多免疫細胞進(jìn)入腫瘤組織，從而獲得了更強的實(shí)體瘤清除能力[13]。Tamada教授的成功向我們展示了CAR-T與TCR-T技術(shù)進(jìn)一步優(yōu)化的潛力。我相信在腫瘤免疫治療備受關(guān)注的今天，這場(chǎng)與腫瘤的長(cháng)期博弈過(guò)程，將會(huì )不斷向對我們更有利的方向發(fā)展并取得最終的勝利。
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