科學(xué)家發(fā)現自身免疫性疾病發(fā)病新機制
作者：轉載至：上海營(yíng)養與健康研究院
發(fā)布時(shí)間：2018-06-28
閱讀：11682
6月26日，國際學(xué)術(shù)期刊《免疫》在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（營(yíng)養與健康院）常興研究組題為Iron drives T helper cells pathogenicity by promoting RNA-binding protein PCBP1- mediated proinflammatory cytokine production 的最新研究成果，發(fā)現輔助性T細胞中鐵代謝通過(guò)調控促炎性細胞因子表達參與自身免疫疾病，并證明RNA結合蛋白PCBP1介導的轉錄后調控途徑為連接鐵代謝與細胞因子表達的調控的橋梁。
自身免疫性疾病是人體的免疫系統錯誤地識別自身器官、組織和細胞，誘導免疫應答，繼而造成自身?yè)p傷的一類(lèi)疾病。大多數自身免疫疾病的發(fā)病機制至今還不完全明確，缺乏完全治愈的有效治療手段。臨床研究發(fā)現，自身免疫疾病發(fā)病的原位組織存在鐵離子的過(guò)量沉積，如多樣性硬化病人的腦組織和風(fēng)濕性關(guān)節炎病人的關(guān)節滑液等。但是，鐵離子沉積對疾病的發(fā)展和功能仍然不清楚。
博士后王志章等研究人員發(fā)現，多種方法改變T細胞中鐵離子含量，會(huì )選擇性調控促炎性細胞因子GM-CSF的表達，并在多樣性硬化小鼠模型EAE中影響疾病的發(fā)生。進(jìn)一步通過(guò)shRNA篩選，發(fā)現具有鐵離子伴侶功能的RNA結合蛋白PCBP1可能參與該過(guò)程。T細胞中PCBP1缺陷與鐵離子缺陷類(lèi)似，可以抑制GM-CSF的表達和EAE發(fā)生。更進(jìn)一步的機制研究發(fā)現，PCBP1直接結合mRNA 3’UTR中富含UC的序列，促進(jìn)GM-CSF等mRNA的穩定性和表達；而鐵離子保護PCBP1蛋白不被Caspase剪切降解，提示PCBP1可以作為胞內鐵離子的傳感器，調控免疫細胞轉錄組的動(dòng)態(tài)變化和致病性。
該研究鑒定出調控GM-CSF表達的新順式作用元件，及其相關(guān)的反式作用因子PCBP1，揭示了GM-CSF新的轉錄后調控機制；同時(shí)豐富了代謝環(huán)境通過(guò)RNA結合蛋白轉錄后調控基因表達的模型；闡釋了鐵代謝異常促進(jìn)自身免疫疾病的機制，為多發(fā)性硬化等自身免疫疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)和思路。
該工作得到中組部青年千人計劃、科技部、國家自然科學(xué)基金委和上海市科委的相關(guān)資助。
論文連接: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30244-9
