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科學(xué)家發(fā)現自身免疫性疾病發(fā)病新機制

作者:轉載至:上海營(yíng)養與健康研究院

發(fā)布時(shí)間:2018-06-28

閱讀:11682

 

 

 

    626日,國際學(xué)術(shù)期刊《免疫》在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院(營(yíng)養與健康院)常興研究組題為Iron drives T helper cells pathogenicity by promoting RNA-binding protein PCBP1- mediated proinflammatory cytokine production 的最新研究成果,發(fā)現輔助性T細胞中鐵代謝通過(guò)調控促炎性細胞因子表達參與自身免疫疾病,并證明RNA結合蛋白PCBP1介導的轉錄后調控途徑為連接鐵代謝與細胞因子表達的調控的橋梁。
    自身免疫性疾病是人體的免疫系統錯誤地識別自身器官、組織和細胞,誘導免疫應答,繼而造成自身?yè)p傷的一類(lèi)疾病。大多數自身免疫疾病的發(fā)病機制至今還不完全明確,缺乏完全治愈的有效治療手段。臨床研究發(fā)現,自身免疫疾病發(fā)病的原位組織存在鐵離子的過(guò)量沉積,如多樣性硬化病人的腦組織和風(fēng)濕性關(guān)節炎病人的關(guān)節滑液等。但是,鐵離子沉積對疾病的發(fā)展和功能仍然不清楚。

  博士后王志章等研究人員發(fā)現,多種方法改變T細胞中鐵離子含量,會(huì )選擇性調控促炎性細胞因子GM-CSF的表達,并在多樣性硬化小鼠模型EAE中影響疾病的發(fā)生。進(jìn)一步通過(guò)shRNA篩選,發(fā)現具有鐵離子伴侶功能的RNA結合蛋白PCBP1可能參與該過(guò)程。T細胞中PCBP1缺陷與鐵離子缺陷類(lèi)似,可以抑制GM-CSF的表達和EAE發(fā)生。更進(jìn)一步的機制研究發(fā)現,PCBP1直接結合mRNA 3’UTR中富含UC的序列,促進(jìn)GM-CSFmRNA的穩定性和表達;而鐵離子保護PCBP1蛋白不被Caspase剪切降解,提示PCBP1可以作為胞內鐵離子的傳感器,調控免疫細胞轉錄組的動(dòng)態(tài)變化和致病性。

  該研究鑒定出調控GM-CSF表達的新順式作用元件,及其相關(guān)的反式作用因子PCBP1,揭示了GM-CSF新的轉錄后調控機制;同時(shí)豐富了代謝環(huán)境通過(guò)RNA結合蛋白轉錄后調控基因表達的模型;闡釋了鐵代謝異常促進(jìn)自身免疫疾病的機制,為多發(fā)性硬化等自身免疫疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)和思路。

  該工作得到中組部青年千人計劃、科技部、國家自然科學(xué)基金委和上海市科委的相關(guān)資助。

論文連接: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30244-9

 

 

 

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