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       人類(lèi)的生存需要食物和水，植物生長(cháng)需要營(yíng)養豐富的土壤，同樣的，讓大家聞之色變的腫瘤同樣需要事宜的生長(cháng)環(huán)境。腫瘤細胞周?chē)慕M織、免疫細胞、血管和細胞外基質(zhì)共同形成的“腫瘤微環(huán)境”，能“幫助”腫瘤更快地進(jìn)行增殖和進(jìn)一步“侵略”外圍組織。缺少土壤和水源，植物就會(huì )枯死，那么如果抑制腫瘤微環(huán)境，是不是也可以阻止腫瘤的生長(cháng)呢？

   什么是腫瘤微環(huán)境？

 腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）錯綜復雜，簡(jiǎn)單概括，基本由血管，髓源性抑制細胞（MDSC），APC，淋巴細胞，嗜中性粒細胞，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）和成纖維細胞，以及細胞外基質(zhì)，可溶性因子（如細胞因子和生長(cháng)因子）組成，而這些元素一定程度上都可阻礙人類(lèi)抗腫瘤免疫應答。簡(jiǎn)單點(diǎn)講，腫瘤微環(huán)境就像是腫瘤細胞給自己筑就了一個(gè)“進(jìn)可攻退可守的堡壘”，想盡一切辦法逃避阻礙人體免疫細胞的絞殺！

       腫瘤微環(huán)境一直是現代腫瘤生物學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵和核心的問(wèn)題，近年來(lái)由于腫瘤細胞學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)展，人們對于腫瘤和環(huán)境的相互關(guān)系有了更加深入的了解。而近些年腫瘤免疫療法同樣異軍突起，但在這期間，腫瘤微環(huán)境給免疫治療帶來(lái)的屏障也已成為不可忽視的問(wèn)題。

    腫瘤微環(huán)境如何影響腫瘤免疫治療？

一個(gè)成型的腫瘤是一個(gè)復雜的組織，而在這復雜的組織結構中，TME就像是腫瘤細胞給自己筑就的 “堡壘”，一層又一層的屏蔽和阻礙著(zhù)人體自身免疫細胞的攻擊，總結來(lái)看，其拮抗人類(lèi)免疫系統的機制主要包括以下幾點(diǎn)：

（1）TME腫瘤細胞上某些抑制免疫細胞（尤其是T細胞）應答的蛋白異常表達，可能會(huì )促使TME內腫瘤的生長(cháng)和逃逸自身免疫免疫反應；

（2）生物屏障對腫瘤組織的包裹可導致免疫細胞遷移進(jìn)腫瘤部位的數量不足；

（3）有限的抗原特異性T細胞群短暫激活或耗竭而未能及時(shí)抑制腫瘤生長(cháng)；

（4）由于TME的作用，腫瘤抗原向引流淋巴結釋放不足，淋巴組織內直接或間接抗原遞呈量少，導致缺乏T細胞的致敏反應。

       眾所周知，最近CAR-T治療急性淋巴細胞白血病的臨床試驗顯示出了令人驚艷的療效，完全緩解率近90%。然而，嘗試用CAR-T治療實(shí)體瘤的效果一直不太理想。雖然實(shí)驗證明CAR-T在體外可有效裂解腫瘤細胞，那么CAR-T無(wú)法在體內實(shí)體瘤中發(fā)揮作用的原因之一可能是T細胞不能穿透TME的屏障，并且有數據表明TME在阻止T細胞進(jìn)入腫瘤的同時(shí)，也能夠迅速降低T細胞浸潤腫瘤的活性。打個(gè)比方，CAR-T就像是在街道上24小時(shí)巡邏的“警察”，而非實(shí)體腫瘤（如白血病）的癌細胞像是一直在街上游蕩作案的“罪犯”，只要二者相遇，罪犯一定會(huì )被消滅；但擁有TME的實(shí)體腫瘤則不同，他們有自己的“堡壘”當據點(diǎn)，“警察”無(wú)法輕易攻克，只能在外圍放槍?zhuān)匀粋Σ坏?ldquo;堡壘”內部的“首腦”了。

    如何突破腫瘤微環(huán)境對免疫治療的拮抗？

       PD-L1是腫瘤細胞利用TME拮抗人類(lèi)免疫系統的一大“法寶”。 有數據表明，PD-L1在很多腫瘤細胞上的表達可大幅增加，而其配體PD-1主要表達于活化的T細胞表面，PD-L1與T細胞上PD-1結合抑制了T細胞的活化并誘導使其凋亡。換句話(huà)說(shuō)，腫瘤細胞可以表達PD-L1抑制T細胞浸潤腫瘤，導致機體抗腫瘤作用失效。如今，針對這一問(wèn)題的PD-1類(lèi)蛋白藥物已經(jīng)上市，與腫瘤免疫療法連用，即可在腫瘤細胞使用自己的“法寶”前將其毀掉，其應用前景值得期待。

       另一個(gè)角度，與抑制機體免疫反應的PD-1相對的，以CD40/CD40配體（CD40L）為代表的可促進(jìn)免疫應答類(lèi)藥物的研究也有突破性進(jìn)展。CD40表達于B細胞，單核細胞和樹(shù)突狀細胞（DC），CD40L主要表達于活化的T細胞和血小板。通過(guò)CD40激活T細胞的抗原遞呈能力（我把描述簡(jiǎn)化了！）并誘導共刺激（這個(gè)能寫(xiě)得科普一些嗎？），從而加強T細胞的致敏反應。也就是說(shuō)，PD-1類(lèi)藥物是毀掉了腫瘤細胞對抗機體免疫的武器，那么CD40類(lèi)藥物就是在給人類(lèi)免疫系統自己裝備的武器升級了！模擬CD40L與CD40結合的抗體已被開(kāi)發(fā)，在體外和體內都可以激活免疫反應；此外，這類(lèi)抗體已進(jìn)入臨床試驗并顯示出了充滿(mǎn)前景的結果。

當然，克服腫瘤微環(huán)境的方式還有很多，如正在悄然興起的高親和力性TCR-T療法就已嶄露頭角，增強TCR與其抗原pMHC的親和力，可以有效克服T細胞群短暫激活而達不到治療效果等問(wèn)題。相信不久的將來(lái)，腫瘤治療領(lǐng)域必會(huì )迎來(lái)更大的突破！