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作者：來(lái)源：科學(xué)中國人
發(fā)布時(shí)間：2018-10-09
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2017年8月30日，美國食品與藥物管理局（FDA）批準嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法上市，用于治療難治或至少接受二線(xiàn)方案治療后復發(fā)的B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）。這是全球首個(gè)獲得批準的CAR-T療法，具有里程碑式的意義。
細胞免疫治療被譽(yù)為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四種癌癥療法，也是目前唯一有可能徹底清除癌細胞的方法。與CAR-T所掀起的小高潮不同，同樣基于患者T細胞來(lái)治療癌癥，T細胞受體嵌合型T細胞（TCR-T）療法要低調得多。
TCR-T的最大優(yōu)點(diǎn)就是靶點(diǎn)種類(lèi)數量眾多，這也使其在治療過(guò)程中，可以選擇特異性好的靶點(diǎn)和適中親和力的識別受體等提高安全性，同時(shí)通過(guò)增加免疫細胞的應答、減少免疫逃逸，最終實(shí)現腫瘤細胞的特異性免疫應答，讓治療變得更加精準。《自然》子刊近日專(zhuān)門(mén)撰文分析了TCR在治療實(shí)體瘤方面的機遇和挑戰，稱(chēng)在治療實(shí)體瘤方面，“TCRs通往成功的道路可能比CARs更短一些”。
但李懿的TCR研究可不算短了。旅英期間，他就做出了重量級的進(jìn)展，發(fā)明出TCR引導進(jìn)化技術(shù)并以此分離優(yōu)化出全球第一個(gè)人源高親和可溶性TCR。他堅定地認為，TCR是實(shí)體瘤治療的春天。即使地理坐標由牛津變成廣州，他也瞄準產(chǎn)學(xué)研用一體化，聯(lián)合中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院（GIBH）與廣州市香雪制藥股份有限公司，致力于研發(fā)出具有我國自主知識產(chǎn)權的國家一類(lèi)生物藥，用以治療癌癥、自身免疫性疾病及病毒性感染疾病等。“希望能夠生產(chǎn)出最好的、能夠真正服務(wù)患者大眾的產(chǎn)品。”李懿說(shuō)。
固本，方能清源
“癌細胞，每個(gè)人身體里都存在。不是被誰(shuí)傳染，也不是在哪個(gè)地方接觸過(guò)來(lái)的，它們就是人體原生細胞的變異。癌細胞之所以會(huì )病變成癌癥，甚至致人死亡，歸根結底是免疫系統出了問(wèn)題。”李懿說(shuō)。
免疫系統一般包括兩道防線(xiàn)，一種稱(chēng)為先天性免疫系統，另一種是獲得性（后天性）免疫系統。前者是第一道防線(xiàn)，可以識別非特異性的信號，如感染或其他異常情況，這種免疫是沒(méi)有記憶的，無(wú)論之前是否受過(guò)類(lèi)似的感染，每次都發(fā)生同樣的反應。而獲得性免疫是由高特異性、靶向的細胞構成，可以持久識別、保護機體免受腫瘤等異常細胞的侵擾。
T細胞就是獲得性免疫系統最核心的要素，可以參與識別、殺滅感染的、異常的細胞，同時(shí)可以協(xié)調免疫反應中其他細胞的活性。在癌細胞初生時(shí)，通過(guò)T細胞受體與癌細胞親密接觸，T細胞就能將癌細胞中一種叫作“抗原（短肽）”的特征性小分子識別出來(lái)，并且分析出這是一個(gè)好細胞還是壞細胞。T細胞的記憶力相當好，它在消除“壞細胞”后會(huì )把其特征牢牢記住，一旦有復發(fā)跡象，T細胞會(huì )馬上重啟攻擊模式，將人體維持在健康水平上。但T細胞不是萬(wàn)能的,也有疏忽的時(shí)候，尤其是在機體狀態(tài)不佳的時(shí)候，T細胞會(huì )忽略癌細胞的存在。當癌細胞不再表達特定抗原，也會(huì )導致T細胞無(wú)法對其識別和殺滅。這時(shí)候，癌細胞就有了機會(huì )去形成癌癥。“不是所有癌細胞都會(huì )演變成癌癥，可一旦患上癌癥，免疫系統繼續發(fā)揮清除癌細胞的作用就面臨著(zhù)癌癥引發(fā)免疫抑制的嚴峻挑戰。”
不是東風(fēng)壓倒西風(fēng)，就是西風(fēng)壓倒東風(fēng)。邏輯十分清晰。既然癌細胞與T細胞之間存在一定的制衡關(guān)系，只要找到其中的平衡點(diǎn)，挖掘T細胞受體的潛力，就能提高T細胞的免疫功能，讓T細胞恢復監測并清除癌細胞的能力。一言以概之，固本清源！這也是李懿選擇以TCR研究來(lái)應對癌癥的重要原因。
免疫療法到底有多厲害？早在19世紀90年代，William Coley教授就推測某些術(shù)后感染的腫瘤患者轉歸較好的原因是感染引起的免疫反應幫助殺傷了腫瘤細胞。諾貝爾獎生理學(xué)或醫學(xué)獎得主Paul Ehrlich教授也在1890年預測，能夠結合腫瘤細胞的（抗體）分子將在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。
耶魯大學(xué)等機構曾經(jīng)針對一批接受免疫檢驗點(diǎn)單抗Nivolumab治療的晚期腫瘤患者進(jìn)行了長(cháng)期生存數據調查，發(fā)現62%的患者在1年后仍然存活，43%的患者在兩年后仍存活。
這無(wú)疑是令世界振奮的。在李懿看來(lái)，免疫細胞治療不是在否定化療和放療，而是在做一種加強——加強免疫系統本身功能。他直言，傳統的放、化療治療也希望能夠讓患者產(chǎn)生免疫反應，但往往很難持續；免疫細胞治療與其他治療方式相結合，則讓癌癥治療多了一條路可走。
厚積，只為“落地”回國
1991年，李懿離開(kāi)廣東省皮膚病防治研究中心，飛往英國。那一年，他28歲，在曼徹斯特大學(xué)擔任研究助理。初到異國他鄉，萬(wàn)事皆要適應，李懿卻沒(méi)時(shí)間打理鄉愁，他知道這僅僅是一個(gè)開(kāi)始。此后20年，他輾轉于萊斯特大學(xué)，以及Biovation、Avidex、Immunocore等公司，長(cháng)期從事抗體和T細胞受體（TCR）的藥物研發(fā)。
在萊斯特大學(xué)拿到博士學(xué)位后，我就有了回國的打算，但考察之后，發(fā)現可能還需要在國外多待一段時(shí)間。”那時(shí)，李懿以一篇《抗體工程研究與噬菌體展示技術(shù)》攻下了博士學(xué)位。推遲回國時(shí)間之后，他更是開(kāi)創(chuàng )性地將噬菌體展示技術(shù)應用于TCR研究，并發(fā)明了TCR定向進(jìn)化技術(shù)，開(kāi)發(fā)出全球第一個(gè)人源高親和可溶性TCR，使得TCR識別抗原肽的親和性提高了100萬(wàn)倍以上。2005年，這項成果相關(guān)論文發(fā)表于Natural Biotechnology，被認為是TCR藥物研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)鍵性突破，從而使TCR藥物在多個(gè)領(lǐng)域與治療性抗體的市場(chǎng)競爭成為可能，也使這一技術(shù)具備了可以投入藥物使用的價(jià)值。
Immunocore公司位于英國牛津郡，在免疫治療領(lǐng)域具有相當的影響力。2012年6月，Nature Medicine刊發(fā)了一篇題為《單克隆TCR重定向介導殺傷腫瘤細胞》的文章，表明提高親和力的T細胞受體可用于治療具有表達特異性靶點(diǎn)數量較少的腫瘤，并借此設計出了一系列可緊密結合癌細胞的TCRs和能同時(shí)激活T細胞的分子（雙特異），即具備同時(shí)識別癌癥和激活特異性T細胞的能力。這類(lèi)被命名為“ImmTACs”的新藥可用于“劫持”機體現有的正常殺傷病毒功能的T細胞，重新引導它們轉而殺傷癌細胞。這篇橫空出世的文章，被認為具有劃時(shí)代的意義。文章第一作者為納撒尼爾·李迪，是Immunocore蛋白技術(shù)團隊的骨干成員，李懿為其指導主管。
每一場(chǎng)經(jīng)歷，經(jīng)過(guò)消化吸收后都能轉變成自身的“財富”。不論是求學(xué)，還是在企業(yè)；無(wú)論是與學(xué)術(shù)權威合作，還是指導團隊，李懿十分珍惜旅英的20年，逐漸完成了積累。這些年，他從未放下過(guò)對國內的關(guān)注，數次回國考察，希望能夠找到合適的時(shí)機將他在TCR領(lǐng)域的研究成果落地應用到國內。千人計劃就給了他這樣一個(gè)契機。2011年12月，李懿全職回國，身兼國家千人計劃特聘專(zhuān)家和廣東省領(lǐng)軍人才身份，任職于中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院。2012年10月，擔任香雪生命科學(xué)研究中心總裁。從基礎研究到產(chǎn)業(yè)化，這條線(xiàn)，他連上了。
我是學(xué)醫出身的，對我來(lái)說(shuō)，研究的成果要能夠讓患者用得上，才是有價(jià)值。回國的目標，就是希望能夠建立一個(gè)令TCR技術(shù)落地生根的機制，真正達到應用，造福患者。”李懿誠懇地說(shuō)道。
不講故事講態(tài)度
2011年，李懿與香雪制藥董事長(cháng)王永輝一拍即合，一致商定在香雪制藥內部成立生命科學(xué)研究中心，并與中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院攜手創(chuàng )建聯(lián)合實(shí)驗室。
沒(méi)有創(chuàng )新技術(shù)和知識產(chǎn)權，所謂的制藥企業(yè)就是普通加工企業(yè)而已。”王永輝在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)道。彼時(shí)，香雪制藥已經(jīng)制定出了產(chǎn)業(yè)轉型和趕超世界一流制藥企業(yè)的頂層設計。作為國際著(zhù)名T細胞受體專(zhuān)家和免疫學(xué)專(zhuān)家，同時(shí)也是應用噬菌體展示技術(shù)和蛋白質(zhì)工程技術(shù)獲得高親和性TCR的國際先驅者和奠基人，李懿過(guò)硬的實(shí)力得到了王永輝和香雪制藥的高度認同。那一次，李懿為這支未來(lái)的團隊拿到了第一桶金，5年1.8億元的資金投入。
香雪生命科學(xué)研究中心，是繼英國Immunocore公司后，全球第二家應用具有自主知識產(chǎn)權的TCR研發(fā)新藥的機構。很少有人知道，這個(gè)中心是從香雪制藥一間儲放藥物的倉庫里開(kāi)始起步的。“我們完全按照世界一流實(shí)驗室的設計理念和管理方式組建整個(gè)香雪生命科學(xué)中心。”李懿說(shuō)。
走進(jìn)中心，會(huì )看到一臺名叫“Biacore4000”的設備，可以高通量地測量分子間的相互作用。這種儀器，全國只有3臺，其中兩臺在跨國藥企，真正的中國本土企業(yè)只有香雪這1臺。
但對李懿來(lái)說(shuō)，國際一流的裝備固然是后盾，人才才是他最大的底氣。“剛組建團隊時(shí)，我們很難招收到免疫學(xué)背景的人才，相當一部分是從國外請來(lái)的。”李懿說(shuō)。在生命科學(xué)官網(wǎng)上，可以看到香雪核心團隊中，除了李懿，龔海平和張劍冰也都是海歸博士。幾年下來(lái)，李懿最直觀(guān)的感受就是，在國內招聘免疫學(xué)背景的人才越來(lái)越容易了，國內相關(guān)領(lǐng)域正走在大步成長(cháng)的路上。李懿和他的香雪團隊也逐漸成熟起來(lái)。如今，他們領(lǐng)導著(zhù)近90人的創(chuàng )新科研團隊，團隊中20%的成員擁有博士學(xué)位，大部分的成員擁有碩士學(xué)位，他們共同承擔著(zhù)生物藥和細胞治療技術(shù)研發(fā)任務(wù)。
以TCR專(zhuān)利為核心技術(shù)，香雪團隊致力于開(kāi)發(fā)新一代抗腫瘤新藥和特異性T細胞過(guò)繼免疫治療臨床應用技術(shù)。在新藥研究方面，對比傳統腫瘤治療的抗體藥物，應用該技術(shù)開(kāi)發(fā)的新藥具有創(chuàng )新性、獨特性和高效性，達到國際先進(jìn)水平；在臨床治療技術(shù)方面，特異性T細胞受體免疫治療技術(shù)是目前在腫瘤免疫治療領(lǐng)域具有顯著(zhù)療效的先進(jìn)技術(shù)，將為惡性腫瘤的精準治療開(kāi)辟一條全新的道路，從而有望從根本上治愈惡性腫瘤這一頑疾，為生物治療的臨床應用帶來(lái)新的突破，具有劃時(shí)代的重大意義。
“創(chuàng )業(yè)嘛，肯定希望能夠在一定的時(shí)間段內得到回報。壓力就不只是來(lái)自研究本身，未知的東西太多。”藍圖擺在眼前，李懿坦然承認壓力所在，“困難肯定會(huì )有，專(zhuān)心去投入，盡量去克服就好了”。他不習慣去描述如何去拿下那些攔路虎，在他看來(lái)，漂亮的故事并不重要，“兵來(lái)將擋，水來(lái)土掩”，早日推出能夠真正造福患者的新藥，才是他和團隊共同的態(tài)度。
打一場(chǎng)漂亮的硬仗
“這是一項非常嚴肅的工作”，李懿說(shuō)，“我們做的產(chǎn)品，事關(guān)生死，一定要非常嚴格地來(lái)操作，求真求實(shí)，做到我們能做到的最好。”
“完美”，是李懿和團隊對患者最大的尊重。他們的工作原理，是將正常或生物工程改造過(guò)的人體細胞移植或輸入患者體內，新輸入的細胞可以替代喪失功能的細胞或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。
說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單，操作起來(lái)并不容易。本來(lái)就是一個(gè)新興的前沿領(lǐng)域，要摸索的東西太多。李懿介紹，細胞是人體內最小的生命單位，它能夠自生，“一個(gè)變兩個(gè)，兩個(gè)變四個(gè)”，這樣一來(lái)，他們所研究的TCR就成了一種“活藥”。顧名思義，即使進(jìn)入到患者體內，還會(huì )“繁殖”下去。與傳統藥物最終會(huì )被新陳代謝掉不同，當TCR藥物進(jìn)入人體后，一旦與癌細胞遭遇，就會(huì )不斷增殖，“輸入的免疫細胞可能只有人體外周血相關(guān)免疫細胞的2%，過(guò)一段時(shí)間就會(huì )變成10%，甚至20%”。這些被癌細胞喚醒的免疫細胞，會(huì )將它們遇到的癌細胞一一消除，以保障患者的健康水平。這已經(jīng)在國外的臨床試驗中得到了驗證。
“人們可能習慣了傳統治療的多次療程，或者終身服藥的方式。免疫治療如果做好了，一兩次就夠了，但因為免疫細胞會(huì )在體內增殖，它所達到的效果是傳統藥物無(wú)法企及的。”李懿說(shuō)。他再次強調，與傳統療法相比，免疫治療的優(yōu)勢在于正常細胞在治療中不受傷或者盡可能少受損傷。更關(guān)鍵的是，免疫治療是機體利用自身的免疫系統將腫瘤完全清除，適用于癌癥的各個(gè)階段，一些晚期腫瘤病人通過(guò)生物免疫治療后也能達到部分或完全緩解。由于該治療手段少有毒副作用，也是那些年齡較大，機體免疫力差，害怕放化療毒副作用患者的更優(yōu)選擇。
香雪生命科學(xué)研究中心成立之后，李懿帶領(lǐng)團隊花了整整1年的時(shí)間，來(lái)開(kāi)發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權的TCR技術(shù)，使其與他自己在國外的工作區別開(kāi)，避免日后的知識產(chǎn)權之爭。最終，他們推出了國內的第三代TCR-T技術(shù)，將T細胞受體進(jìn)行優(yōu)化，大大提升了T細胞識別癌細胞的能力；其殺傷癌細胞的能力也大為增強，可以達到活化1次就能連續殺傷千次的效應。不僅如此，該技術(shù)還對T細胞的殺傷力進(jìn)行了有效的特異性控制，使得T細胞只會(huì )針對癌細胞進(jìn)行殺傷，不會(huì )攻擊正常細胞，盡量避免“細胞因子風(fēng)暴”的出現，為其加上了一把安全鎖。
最值得驕傲的是，李懿團隊的TCR技術(shù)針對的是以肺癌、肝癌和黑色素瘤為主的惡性實(shí)體腫瘤細胞，并且取得了一些令人振奮的結果。而此前在全球持續走熱的CAR-T治療的成功案例也僅僅局限于血液腫瘤領(lǐng)域，并存在較多和較強的副作用，如“細胞因子風(fēng)暴綜合癥”。
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“這是一個(gè)非常新的概念。被普遍接受，還需要一個(gè)過(guò)程。”對于前方的路，李懿早做好了“打一場(chǎng)硬仗”的心理準備。“當細胞免疫治療變成一個(gè)非常普通的治療手段，它的成本就會(huì )降低。目前，都是研發(fā)公司在承擔這個(gè)壓力，希望以后能得到社會(huì )的反饋，讓我們能夠回籠資金，把后續工作更好地做下去。”
“根據國際上的統計，2/3的人其實(shí)都不會(huì )得癌癥，但1/3也是個(gè)龐大的數據。”李懿說(shuō)。除了癌癥，細胞治療已經(jīng)在血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆癥等方面顯示出越來(lái)越高的應用價(jià)值。一想到這里，李懿就感受到責任與動(dòng)力。
目前，香雪生命科學(xué)研究中心已經(jīng)與廣州醫科大學(xué)第一附屬醫院合作，針對非小細胞肺癌的TCR-T項目開(kāi)展了臨床試驗。同時(shí)，他們將肺癌以外的一籃子實(shí)體瘤的臨床實(shí)驗放在了南方醫科大學(xué)珠江醫院；最近又與中山大學(xué)腫瘤防治中心開(kāi)展針對骨與軟組織肉瘤的臨床實(shí)驗。這3個(gè)臨床實(shí)驗都陸續進(jìn)入臨床招募中。“基礎研究取得進(jìn)展，臨床前研究取得突破，但要真正讓特異性更強、療效更好的TCR-T技術(shù)安全和高效地在臨床應用，現階段仍是一項頗具挑戰的工作。”
壓力大，李懿的心里卻是放松的，用他的話(huà)說(shuō)，高度緊張對開(kāi)展工作并無(wú)意義，要樂(lè )觀(guān)積極地去面對。隨著(zhù)項目的發(fā)展需要，整個(gè)團隊未來(lái)會(huì )逐漸擴展到130人。按照他的預計，3～5年內，特異性的細胞治療技術(shù)將被較好地應用于臨床。“我最大的愿望就是這些產(chǎn)品可以早日造福癌癥患者，尤其是晚期腫瘤患者。”李懿說(shuō)。
專(zhuān)家簡(jiǎn)介：
李懿，廣州市香雪生命科學(xué)中心總裁、GIBH香雪聯(lián)合實(shí)驗室主任、中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院（GIBH）研究員、呼吸病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗室兼職研究員。國家千人計劃特聘專(zhuān)家、廣東省領(lǐng)軍人才。1963年生，湖南人，英國萊斯特大學(xué)生物科學(xué)院生物系博士。長(cháng)期從事抗體和T細胞受體的藥物研發(fā)，主要論文發(fā)表在Nature Biotechnology、Nature Medicine、Journal of Biological Chemistry、Molecular Cancer Therapy等；獲得多項專(zhuān)利；先后多次獲邀到英國、德國、美國、愛(ài)爾蘭舉行講座，并作為骨干參與歐共體第7構架項目研發(fā)I型糖尿病的治療手段和生物藥物。
