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作者：香雪生命科學(xué)研究中心--馬苛
發(fā)布時(shí)間：2018-11-12
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2018年10月1日，北京時(shí)間17時(shí)30分許,美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）因為在腫瘤免疫領(lǐng)域做出的貢獻，分別榮獲 2018 年諾貝爾生理學(xué)獎及醫學(xué)獎。
詹姆斯·艾利森（James P. Allison）是美國著(zhù)名免疫學(xué)家，被認為是分離出T細胞抗原（T-cell antigen）復合物蛋白的第一人，他同時(shí)發(fā)現，如果可以暫時(shí)抑制T細胞表面表達的CTLA-4這一免疫系統“分子剎車(chē)”的活性，就能提高免疫系統對腫瘤細胞的攻擊性，從而縮小腫瘤的體積。
本庶佑（Tasuku Honjo）是日本免疫學(xué)家，美國國家科學(xué)院外籍院士，日本學(xué)士院會(huì )員。1992年，本庶首先鑒定出PD-1為活化T淋巴細胞上的誘導型基因，這一發(fā)現為阻斷PD-1以增強癌癥免疫治療原理做出了重大貢獻，曾在2013年被《Science》評為該年度十大科學(xué)突破之首。
提到PD-1就不得不提PD-L1，它是由現任美國耶魯大學(xué)醫學(xué)院免疫生物學(xué)和醫學(xué)系教授、耶魯癌癥中心腫瘤免疫學(xué)主任的中國科學(xué)家陳列平教授于1999年發(fā)現的，今天我們就來(lái)聊聊PD-1和PD-L1在腫瘤免疫治療中的作用機理。
PD-1就是 Programmed Death-1的簡(jiǎn)稱(chēng)，一種細胞膜蛋白受體，調節免疫細胞功能的一個(gè)關(guān)鍵哨所。PD-L1是腫瘤細胞膜上的一種蛋白分子，能夠與PD-1結合，它們之間的特殊功能，多年來(lái)醫學(xué)界一直迷糊不解。近年來(lái)發(fā)現一旦腫瘤細胞膜上出現了PD-L1，機體的免疫系統似乎就不那么靈了，換句話(huà)來(lái)說(shuō)就是身體的免疫細胞偵測不了腫瘤細胞了，如此，腫瘤細胞就可以肆無(wú)忌憚，無(wú)憂(yōu)無(wú)慮的生長(cháng)了，這樣病人的癌癥便會(huì )擴展。腫瘤就是我們機體的細胞發(fā)生變異而無(wú)限制地增殖，如果我們機體的免疫功能正常的話(huà)，免疫細胞就可以清楚識別腫瘤細胞。但是，如果腫瘤細胞能夠抵御或者迷惑機體的免疫細胞，那腫瘤就會(huì )迅速增大。如果把腫瘤細胞比作一個(gè)舞劍高手，舞起劍來(lái)刀槍不入，水潑不進(jìn)，那么他手里的劍就是PD-L1，而奪過(guò)他手中的劍就等于廢其武功，高手也成了平庸之流。因此，PD-1抗體就是科學(xué)家們專(zhuān)門(mén)針對腫瘤細胞的這種特點(diǎn)而設計的一種新型抗癌藥，它能阻止PD-1與PD-L1結合，從而使腫瘤細胞失去了護身符，無(wú)法隱藏自己而暴露在免疫細胞面前，從而被淋巴細胞消滅掉。PD-1抗體可以作用在人體不同組織器官的瘤種中，也就是說(shuō)PD-1抗體是一種廣譜的，不局限于某一類(lèi)腫瘤的抗癌藥物，目前臨床試驗中已經(jīng)包括肺癌、腎癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、乳腺癌、皮膚癌和腦腫瘤等。
腫瘤特異性細胞毒性T細胞到達腫瘤部位后，通過(guò)TCR（T細胞受體）識別腫瘤細胞，釋放INF-γ（干擾素γ）以及TNF-a（腫瘤壞死因子）等殺傷腫瘤細胞。
CTLA-4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗-4）是參與激活或抑制T細胞免疫反應的重要分子，與PD-1都屬于抑制性免疫受體，但CTLA-4主要在淋巴結內T細胞活化的階段發(fā)揮作用，而PD-1則是在T細胞的效應階段發(fā)揮作用。因此PD-1抑制性抗體的抗瘤活性有可能優(yōu)于CTLA-4抑制性抗體，且副作用更小。
隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人類(lèi)對于腫瘤發(fā)病機理認知也會(huì )不斷刷新，從而會(huì )有越來(lái)越多的治療手段不斷推陳出新，在這場(chǎng)與腫瘤的博弈中，相信我們會(huì )取得最終的勝利。
