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作者：香雪生命科學(xué)研究中心--吳萬(wàn)里(翻譯轉載)
發(fā)布時(shí)間：2019-01-23
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大量的科學(xué)研究表明，TCR-T可以靶向并殺死表達了特定抗原的癌細胞。然而，若要用于治療，首先需要在體外富集大量TCR基因修飾的抗原特異性的T細胞。利用這些工程細胞進(jìn)行過(guò)繼細胞治療將是一種精確的治療方法，因為它針對的是病人體內的癌細胞上表達的抗原。
癌細胞在進(jìn)展過(guò)程中會(huì )表達與未轉化細胞不同的蛋白質(zhì)。某些類(lèi)似的腫瘤表達一些經(jīng)常出現的抗原，這種抗原對于免疫識別的治療方法是非常有吸引力的。這些抗原可以是唯一的，也可以是共有的。共有抗原分為腫瘤“分化抗原”、“高表達抗原”和“共有腫瘤特異性抗原” (http://cancerimmunity.org/peptide/)。許多由腫瘤-生殖細胞基因編碼的“共有腫瘤特異性抗原”已經(jīng)被鑒定。這些抗原可誘導免疫反應，對疫苗的使用或T細胞的治療都是很有前景的候選靶點(diǎn)，如黑色素瘤相關(guān)抗原MAGE-A3、MAGE-A4和紐約食管鱗狀細胞癌NY-ESO-1。許多研究也報道了“分化抗原”和“高表達抗原”能激起T細胞的應答，包括MART-1、gp 100、癌胚抗原(CEA)和p53。除了共有抗原外，“唯一抗原（獨特抗原）”也有可能被用作靶向治療，它們是只由腫瘤細胞表達的異常蛋白。在某些癌癥中發(fā)現的病毒相關(guān)抗原也可用于產(chǎn)生抗原特異性的T細胞，例如人乳頭瘤病毒。
在過(guò)去的3年中，新抗原作為潛在的精準免疫治療靶點(diǎn)備受關(guān)注。新抗原是由正常體細胞的點(diǎn)突變所產(chǎn)生的，它只存在于腫瘤組織中，而不存在于正常組織。在個(gè)體化癌癥治療中，可以通過(guò)全基因組或外顯子測序來(lái)確定最佳的候選新抗原。可以通過(guò)RNA測序來(lái)檢測抗原的表達并預測一個(gè)新抗原表位是否被MHC所遞呈，然后被T細胞識別。2016年，一項研究發(fā)現，突變反應活性的T細胞可以從捐贈供體的T細胞中富集出來(lái)，并用于治療轉移性癌癥患者。CD4+和CD8+T淋巴細胞已被證明能夠靶向在腫瘤細胞表觀(guān)遺傳、轉錄、翻譯和翻譯后修飾過(guò)程中出現的靶抗原表位。最近，基于技術(shù)上的突破，已證明許多內源性突變癌蛋白是腫瘤細胞特有的，這些蛋白可以被加工成抗原肽并展現在腫瘤細胞的表面，如此，體內免疫系統會(huì )將這些細胞識別為“非自體的”或外來(lái)的細胞。靶向高特異性的新抗原可以使免疫細胞能更好地區別癌細胞與正常細胞，以避免自身免疫的風(fēng)險。因此，新抗原是免疫治療一種理想的靶點(diǎn)。
最近令人興奮的結果表明，對患者新抗原有應答的TIL比其他類(lèi)型抗原的TIL被更頻繁地檢測到。一些研究還發(fā)現，針對CTLA-4的單克隆抗體在治療有高度突變負荷的癌癥時(shí)特別有效。在用抗PD-1抗體帕博利珠（pembrolizumab）治療的肺癌和膀胱癌患者中，非同義突變負荷程度與臨床療效密切相關(guān)。在使用T細胞來(lái)介導腫瘤消退時(shí)，分離和回輸新抗原特異性的T細胞才能不產(chǎn)生脫靶的非腫瘤毒性。目前獲得大量新抗原特異性T細胞的最佳技術(shù)是在體外將靶向識別新抗原的TCR基因轉入T細胞。例如，一種識別突變的腫瘤特異性新抗原ERBB2蛋白的轉基因CD4+T淋巴細胞誘導了膽管癌患者腫瘤的持續性消退。這些結果表明，通過(guò)使用包被有突變抗原表位并能夠識別自體同源外周血T細胞的四聚體來(lái)分選TCR-T，并開(kāi)發(fā)基于TCR-T細胞過(guò)繼轉移的治療是可行的。進(jìn)一步有趣的結果顯示，來(lái)自PBMC和TIL的CD8+PD-1+細胞群包含有可以靶向患者特異性新抗原的淋巴細胞。然而另一項研究發(fā)現，已鑒定的新抗原的缺失導致移植腫瘤模型中腫瘤細胞的耐藥。人類(lèi)腫瘤中的新抗原庫是否是穩定的，是否是可以始終靶向的，目前尚不清楚。Verdegaal等人設計了一項研究來(lái)觀(guān)察新抗原的動(dòng)態(tài)變化并發(fā)現任何可被檢測到的穩定性。他們的數據表明，特異性T細胞識別的新抗原可以通過(guò)減少轉錄表達或完全丟失突變等位基因而丟失。因此，新抗原特異性T細胞的癌癥免疫治療應致力于開(kāi)發(fā)免疫系統的適應能力。基于這些有希望的結果，在不久的將來(lái)，新抗原特異性T細胞可能是一個(gè)為開(kāi)發(fā)個(gè)體化癌癥治療的新策略。
用于TCR-T細胞治療的候選靶抗原需要三個(gè)特征：（1）它們必須選擇性地在腫瘤中表達，而不是在正常組織中表達（腫瘤特異性）；（2）它們與腫瘤發(fā)生有關(guān)（致瘤性）；（3）它們能夠引起T細胞應答（免疫原性）。簡(jiǎn)單地說(shuō)，選擇合適的抗原是決定TCR-T細胞有效性的第一步，也是最重要的一步。
注：本文已獲得原文[1]作者（Ping Y）就原文翻譯以及網(wǎng)絡(luò )刊登的授權。 [1] Ping Y, Liu C, Zhang Y. T-cell receptor-engineered T cells for cancer treatment: current status and future directions [J]. Protein Cell, 2018,
