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作者：香雪生命科學(xué)研究中心-翁志明
發(fā)布時(shí)間：2019-03-05
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人乳頭瘤病毒（HPV）種類(lèi)繁多，是最常見(jiàn)的性病致病病毒。在已知的200多個(gè)型號人乳頭瘤病毒中，超40種人乳頭瘤病毒影響生殖道。HPV在人群中的感染率介于20-30%，影響范圍可達人類(lèi)人口的50-80%。感染HPV除了可能導致在身體表面任何部位產(chǎn)生令人煩惱的疣體外，持續反復感染某些高危型HPV還可能導致產(chǎn)生宮頸癌、外陰癌、陰道癌、陰莖癌、肛門(mén)癌和口腔癌（圖1）。全世界5%的癌癥就是因為人們持續感染某些高危型HPV所致。宮頸癌已成為全球15-44歲女性中僅次于乳腺癌的第二大高發(fā)癌癥，每年有大于50萬(wàn)婦女患上宮頸癌。2015年我國宮頸癌新發(fā)病例約9.89萬(wàn)例，死亡人數約3.05萬(wàn)。男性同樣飽受HPV的困擾，患HPV相關(guān)口咽癌的概率比女性高至少3倍。因此，人乳頭瘤病毒對民眾的健康和生命造成很大的威脅。
圖1. 2009年美國新確診HPV相關(guān)癌癥數量
在美國，HPV的感染率約25%，每年有大約1400萬(wàn)人新感染HPV，每年新確診的HPV相關(guān)癌癥數量超3萬(wàn)。
本篇科普小文將向大家簡(jiǎn)要介紹該病毒的分類(lèi)、基因組結構、感染途徑和過(guò)程、致病性、相關(guān)疾病的預防和治療等知識，希望大家看完本文以后能對HPV有更深的認識。
HPV的分類(lèi)
HPV的英文名叫Human papillomavirus，中文名叫“人乳頭瘤病毒”。HPV和多種動(dòng)物乳頭瘤病毒同屬于乳頭瘤病毒科（Papillomaviridae）。根據L1基因核酸序列的相似性，國際病毒分類(lèi)委員會(huì )(ICTV）將乳頭瘤病毒科分成53個(gè)屬（genus）。HPV分屬于其中的5個(gè)屬：α乳頭瘤病毒屬（Alphapapilomavirus）、β乳頭瘤病毒屬（Betapapilomavirus）、γ乳頭瘤病毒屬（Gammapapilomavirus）、μ乳頭瘤病毒屬（Mupapilomavirus）和ν乳頭瘤病毒屬（Nupapilomavirus）。
目前已發(fā)現了超過(guò)200個(gè)型號的HPV，使用HPV加上數字來(lái)對相應型號的HPV進(jìn)行命名。截至2019年2月，國際人乳頭瘤病毒參考中心（The International HPV Reference Center）已將發(fā)現的HPV型號編排到HPV-226。除了HPV-46被重新分類(lèi)為HPV-20的亞型，HPV55被重新分類(lèi)為HPV-44的亞型，HPV-64被重新分類(lèi)為HPV-34的亞型和HPV-79被HPV-91替代，目前總共有222個(gè)型號的HPV。HPV是根據編碼主要衣殼蛋白的L1基因的DNA序列來(lái)進(jìn)行分類(lèi)的：每個(gè)型號HPV的L1核酸序列之間一般有大于10%的差異；差異介于2-10%，為“亞型”；差異小于2%時(shí)，則為“突變體”。這222個(gè)型號HPV的分類(lèi)概況見(jiàn)表1。在分類(lèi)上，相似性最高的幾種型號HPV被劃分為同一種HPV。例如：HPV-18/39/45/59/68/70/85/97同屬于種α乳頭瘤病毒-7；HPV-16/31/33/35/52/58/67同屬于種α乳頭瘤病毒-9；HPV-6/11/13/44/74同屬于種α乳頭瘤病毒-10（圖2）。
根據HPV的危害程度，一般將HPV分為低危型和高危型。感染低危型HPV一般不會(huì )致癌，而高危型HPV的持續感染則可能會(huì )引起感染部位產(chǎn)生癌癥。
表1. HPV的分類(lèi)概況
圖2. α乳頭瘤病毒屬部分成員的進(jìn)化樹(shù)
HPV的基因組結構
HPV是正二十面體對稱(chēng)、無(wú)囊膜的顆粒，含七十二個(gè)微粒（圖3）。這些顆粒內包含一個(gè)小的雙鏈環(huán)狀DNA。HPV是DNA病毒，DNA大約由八千個(gè)核苷酸堿基對組成（HPV基因組大約是人類(lèi)基因組的275萬(wàn)分之一），呈環(huán)狀，直徑大約55納米（1500個(gè)病毒并排起來(lái)的長(cháng)度大約是1根頭發(fā)的直徑）。不同型號的HPV均具有相似的基因組結構，包括上游調控區(URR)和8個(gè)開(kāi)放閱讀框(ORFs)。上游調控區，含有HPV復制起點(diǎn)和其他控制元件。8個(gè)開(kāi)放閱讀框包括6個(gè)早期基因和2個(gè)晚期基因：早期區編碼與病毒復制、轉錄調控和細胞轉化有關(guān)的蛋白（E1、E2、E4、E5、E6和E7）；晚期區編碼的結構蛋白L1和L2是組裝成病毒衣殼的主要和次要蛋白。圖4展示了高危型人乳頭瘤病毒HPV-16的基因組結構和各個(gè)基因功能。
圖3. 電子顯微鏡下的HPV
圖4. HPV-16的基因組和相關(guān)基因的功能
HPV的感染途徑和過(guò)程
HPV的傳播主要是通過(guò)直接接觸感染者的病損部位或間接接觸被病毒污染的物品。生殖器感染主要由性交傳播。新生兒可在通過(guò)產(chǎn)道時(shí)受感染而患上喉乳頭瘤。少部分患者可因接觸病人使用過(guò)的物品而發(fā)病，如內衣、內褲、浴巾、澡盆、馬桶圈等。HPV的生命力較頑強，多種常用的消毒劑或干熱的環(huán)境并無(wú)法將其殺死。置于90%乙醇中至少1分鐘或沸水才能使HPV完全失活。
HPV對皮膚表皮層（圖5）和粘膜上皮細胞（圖6）有高度親嗜性。HPV由基底層開(kāi)始感染-->基底層細胞往上分化-->棘層和顆粒層開(kāi)始復制病毒-->棘層增生，顆粒層產(chǎn)生嗜堿性核內包涵體-->上皮增殖，表皮變厚-->角質(zhì)層過(guò)度角質(zhì)化-->產(chǎn)生乳頭狀瘤，也稱(chēng)為疣（圖7）。高危型HPV感染往往不會(huì )長(cháng)疣體，但是反復持續感染可能導致受感染的部位由上皮的不典型增生發(fā)展至原位癌，嚴重者可發(fā)展為浸潤癌。
在HPV相關(guān)良性病變中，病毒DNA大多以游離狀態(tài)存在；而在HPV相關(guān)癌癥組織中的病毒DNA大多整合到人體細胞的基因組中。E6和E7蛋白具有癌基因的功能，它們分別和細胞中的P53蛋白和Rb基因產(chǎn)物P110Rb蛋白相結合，干擾了這2種抑癌基因產(chǎn)物抑制細胞分裂和增長(cháng)的功能，導致細胞從正常向惡性增殖轉變。
圖5. 皮膚的表皮層結構
皮膚的表皮層由外到里分為：角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層。
圖6. 2種粘膜的結構
左邊的粘膜表面只有一層柱狀上皮細胞，比較薄弱。眼瞼、耳膜處、舌根下、鼻咽部、咽喉部、食管內壁、腸道內壁、尿道內壁、發(fā)育成熟前的龜頭、陰唇、陰道內壁和宮頸等部位的粘膜由柱狀上皮細胞組成。
右邊的粘膜表面有多層鱗狀上皮細胞，比較堅韌。嘴唇、舌面、口腔前部、鼻腔前部、耳道、乳頭、乳暈處、肛門(mén)口、發(fā)育成熟后的龜頭、陰唇、陰道內壁和宮頸等部位的粘膜由鱗狀上皮細胞組成。
HPV的致病性
根據HPV的危害程度，一般將HPV分為低危型和高危型。大部分HPV為低危型，其中一些會(huì )引起皮膚的良性增生產(chǎn)生疣體（圖7），HPV-6和HPV-11導致了90%的生殖器疣。高危型和可能高危型HPV超過(guò)20種，持續感染可導致感染部位產(chǎn)生癌癥。全世界5%的癌癥就是由于HPV的持續感染引起的。在美國，每年新確診HPV相關(guān)癌癥超過(guò)3萬(wàn)例（圖1）；估計>95%宮頸癌、～51%外陰癌、～68%陰道癌、～38%陰莖癌、～94%肛門(mén)癌和63%口咽癌由高危型HPV的持續感染引起；大于70%的HPV引起的癌癥由HPV-16和HPV-18這2個(gè)型號HPV引起。德國科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）因為論證了某些型號的HPV和宮頸癌之間的因果關(guān)系和另外兩位法國科學(xué)家一同獲得了2008年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
具體的HPV型號和導致的疾病見(jiàn)表2。
圖7. HPV感染皮膚產(chǎn)生疣體
表2. HPV型號和人類(lèi)疾病之間的關(guān)系
此外，有不少科研人員也對HPV和肺癌之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。研究結果表明：HPV感染可能是導致肺癌的第二大原因（第一是吸煙）。臺灣的一項研究從141例肺癌癌細胞中，檢測到了77例（54.6%）含有高危型HPV-16和HPV-18的DNA，而癌細胞周?chē)恼＜毎麉s沒(méi)有檢測到HPV的DNA。他們的研究結果還表明：對于沒(méi)有抽煙的臺灣肺癌女性患者來(lái)說(shuō)，高危型HPV-16/18的感染在肺癌的發(fā)展中起著(zhù)重要的作用。高危型HPV的高感染率可能在一定程度上導致了沒(méi)有抽煙的臺灣肺癌女性患者和沒(méi)有抽煙的肺癌男性患者相比，擁有更高的死亡率。研究人員指出，HPV感染表皮后再通過(guò)血液循環(huán)可能是HPV到達肺部的一種方式。HPV和肺癌之間的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。
HPV的預防
HPV種類(lèi)繁多，流行廣泛，防不勝防。人們在日常生活中能做的不外乎注意個(gè)人衛生（不使用別人的內衣、泳裝及浴盆；在公共浴池不洗盆浴，提倡淋浴，沐浴后不直接坐在浴池的坐椅上；在公共廁所盡量使用蹲式馬桶；上廁所前后用肥皂洗手等）和杜絕性亂（安全性行為、減少性伴侶）。
另外，適齡人群接種HPV疫苗能預防相應型號HPV的感染，大幅度降低相應型號HPV引起的疾病的風(fēng)險。HPV疫苗是利用基因工程在相應的表達系統中生產(chǎn)HPV的Ll蛋白形成病毒樣顆粒（VLP），經(jīng)過(guò)提純、混合和精制而成，接種后能誘導機體B細胞產(chǎn)生中和抗體，從而阻止相應型號HPV的感染。目前市面上有三種HPV疫苗的產(chǎn)品。多年的實(shí)踐證明這3種HPV疫苗安全有效。在美國，自從2006年起接種HPV疫苗以來(lái)，2007-2010年期間14-19歲的女性感染HPV-6、HPV-11、HPV-16或HPV-18的概率與2003-2006年相比降低了56%。
葛蘭素史克生產(chǎn)的二價(jià)HPV疫苗和默沙東生產(chǎn)的四價(jià)HPV疫苗已分別在2016年7月和2017年6月在國內上市，九價(jià)HPV疫苗也于2018年5月份正式在海南省上市。三種HPV疫苗的比較見(jiàn)表3。民眾可以根據自己的年齡和經(jīng)濟能力選擇合適的HPV疫苗進(jìn)行接種。對于女性來(lái)說(shuō)，HPV疫苗是有效預防宮頸癌的手段，但接種HPV疫苗只能降低宮頸癌的發(fā)生幾率，并不意味能百分百預防宮頸癌。無(wú)論接種二價(jià)、四價(jià)還是九價(jià)HPV疫苗，接種后仍需要定期進(jìn)行宮頸癌篩查。
表3. 3種HPV疫苗的信息匯總
目前國內也有多個(gè)單位在進(jìn)行HPV疫苗的研發(fā)。除了廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的二價(jià)HPV疫苗（16/18）在2018年初申請上市外，其余大多數尚在臨床試驗或正在申請臨床試驗中。因此，廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司的二價(jià)HPV疫苗（16/18）有望在2019年獲批上市，而其他廠(chǎng)家的HPV疫苗距離上市尚有一段比較長(cháng)的時(shí)間。
HPV相關(guān)疾病的治療
大部分人乳頭瘤病毒感染并不會(huì )引起癥狀或疾病，一般在感染之后幾個(gè)月內HPV感染就會(huì )被人體的免疫系統清除，約90%的HPV感染無(wú)需采取任何干預措施就可以在2年之內消退。感染其中一些低危型HPV，可能會(huì )引起尋常疣、扁平疣或跖疣；90%生殖器疣則是由低危型HPV-6和HPV-11引起。而持續感染某些高危型HPV（16型和18型占70%；中國女性中主要的高危型別是16型、58型和52型）可能會(huì )導致癌前病變。如不加治療，這些病變經(jīng)過(guò)多年發(fā)展（往往大于10年），可能會(huì )發(fā)展成為HPV相關(guān)的癌癥--宮頸癌，生殖器癌、肛門(mén)癌、口咽癌等。
HPV病毒不僅存在于長(cháng)疣體的部位，在疣體的周?chē)つw粘膜里也可能潛藏著(zhù)病毒，所以在進(jìn)行去除疣體的治療后往往容易復發(fā)。一般來(lái)說(shuō)，疣體可以根據實(shí)際情況采取以下幾種措施進(jìn)行治療。1.藥物涂抹治療：該療法將藥物涂抹到疣體上，使疣體組織被腐蝕壞死。常用的藥物如0.5%鬼臼毒素酊（或0.15%霜）、5%咪喹莫特霜、80%～90%三氯醋酸或二氯醋酸等。使用時(shí)應注意保護疣體周?chē)恼Ｆつw和粘膜。2.冷凍療法：利用-196℃低溫的液氮，采用壓凍法治療疣體，促進(jìn)疣組織壞死脫落。該法操作簡(jiǎn)便、高效，適用于數量少，面積小的疣體。3.電灼治療：采用高頻電針或電刀切除疣體。本療法適用數量少，面積小的疣體。4.激光治療：采用二氧化碳激光、氦能激光或脈沖激光-燒灼法治療疣體，能將疣體瞬間碳化，對單發(fā)或少量多發(fā)疣體可行一次性治療，對多發(fā)或面積大的疣體可行2～3次治療，間隔時(shí)間一般為一周。5.氨基酮戊酸光動(dòng)力學(xué)療法（ALA-PDT療法）：該療法聯(lián)合應用5-氨基酮戊酸及相應光源，通過(guò)光動(dòng)力學(xué)反應選擇性破壞病變組織。本法可選擇性殺傷增生旺盛的細胞，不僅對肉眼可見(jiàn)的疣體有破壞作用，還可清除亞臨床損害和潛伏感染組織。具有治愈率高、復發(fā)率低、不良反應少且輕微等優(yōu)點(diǎn)。6.手術(shù)治療：對于巨大疣體進(jìn)行整個(gè)或分批切除。7.使用免疫制劑：去除疣體后醫生往往會(huì )選擇使用干擾素、胸腺肽、白介素等免疫制劑。它們能調節人體的免疫功能，增強抗病能力，但是沒(méi)有直接治療的功能。8.中草藥治療：民間治疣的方子不少，也有民間醫生聲稱(chēng)能使用喝中草藥的方法去除疣體和病毒感染。如果真有這樣的中草藥，對于那些經(jīng)常復發(fā)的病人來(lái)說(shuō)，倒也是一個(gè)很值得嘗試的方法。
高危型HPV引發(fā)的相關(guān)癌癥中，除了宮頸癌有成熟的宮頸癌篩查方法外，其他相關(guān)的癌癥尚無(wú)有效的篩查方法。宮頸細胞學(xué)篩查的普遍應用，使宮頸癌和癌前病變得以早期發(fā)現和治療，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率明顯下降。對于HPV相關(guān)癌癥，醫生會(huì )根據臨床分期、患者年齡、生育要求、全身情況、醫療技術(shù)水平及設備條件等綜合考慮制定適當的個(gè)體化治療方案，其中宮頸癌多采用以手術(shù)和放療為主、化療為輔的綜合治療方案。
目前，國外的研究人員也在嘗試多種免疫療法來(lái)治療HPV相關(guān)的癌癥，包括靶向E6、E7蛋白的治療性疫苗的應用、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如抗PD-1抗體）的使用和過(guò)繼性T細胞療法等，其中有些臨床試驗特別是過(guò)繼性T細胞療法取得了積極的結果。
廣東香雪精準醫療技術(shù)有限公司目前也在利用自身的高親和性TCR-T平臺，對HPV相關(guān)癌癥的T細胞受體(TCR)-T細胞療法進(jìn)行研發(fā)，我們期望不久的將來(lái)在HPV相關(guān)癌癥的治療中提供“香雪精準”的治療方案。
總結
1.人乳頭瘤病毒種類(lèi)多，型號超200種。在人群中感染率20-30%，大部分人都會(huì )在人生某個(gè)階段感染到某個(gè)/某些型號的HPV。
2.HPV喜好感染表皮和粘膜的上皮細胞，其傳染性強，主要通過(guò)直接接觸傳播，少部分通過(guò)間接接觸傳播。注意個(gè)人衛生、安全性行為、減少性伴、注射預防性HPV疫苗等可以減少感染HPV的概率。
3.大多數HPV的感染是一過(guò)性的，機體的免疫力大多可以在幾個(gè)月到兩年內將HPV清除。因此，保持良好睡眠、鍛煉身體，使自身的免疫系統保持良好的狀態(tài)無(wú)疑是對抗HPV感染的最有效保障。
4.少數低危型HPV的感染可以引發(fā)疣體，一般采取去除疣體的治療方法，易復發(fā)，大多需要多次去除疣體的治療才可痊愈。而某些高危型HPV的持續感染則可能引起相應的癌癥，例如宮頸癌、口咽癌、生殖器癌、肛門(mén)癌等，大多采用手術(shù)、放療和化療等傳統的療法。
5.除了宮頸癌有成熟的宮頸癌篩查方法外，其他HPV相關(guān)的癌癥目前尚無(wú)有效的篩查方法。女性定期進(jìn)行HPV分型檢測和宮頸細胞學(xué)檢測有助于宮頸癌和癌前病變的早發(fā)現和早治療。
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