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       腫瘤微環(huán)境一直是現代腫瘤生物學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵和核心的問(wèn)題，近年來(lái)由于腫瘤細胞學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)展，人們對于腫瘤和環(huán)境的相互關(guān)系有了更加深入的了解。當今腫瘤免疫療法同樣異軍突起，但在這期間，腫瘤微環(huán)境給免疫治療帶來(lái)的屏障也已成為不可忽視的問(wèn)題。

 

 什么是腫瘤微環(huán)境？

 

       腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）錯綜復雜，簡(jiǎn)單概括，基本由血管，髓源性抑制細胞（MDSC），APC，淋巴細胞，嗜中性粒細胞，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）和成纖維細胞，以及細胞外基質(zhì)，可溶性因子（如細胞因子和生長(cháng)因子）組成，而這些元素一定程度上都可阻礙人類(lèi)抗腫瘤免疫應答。簡(jiǎn)單點(diǎn)講，腫瘤微環(huán)境就像是腫瘤細胞給自己筑就了一個(gè)“進(jìn)可攻退可守的堡壘”，想盡一切辦法逃避阻礙人體免疫細胞的絞殺！

 

    腫瘤微環(huán)境如何影響腫瘤免疫治療？

 

       一個(gè)成型的腫瘤是一個(gè)復雜的組織，而在這復雜的組織結構中，TME就像是腫瘤細胞給自己筑就的 “堡壘”，一層又一層的屏蔽和阻礙著(zhù)人體自身免疫細胞的攻擊，總結來(lái)看，其拮抗人類(lèi)免疫系統的機制主要包括以下幾點(diǎn)：

 

（1）TME腫瘤細胞上某些抑制免疫細胞（尤其是T細胞）應答的蛋白異常表達，可能會(huì )促使TME內腫瘤的生長(cháng)和逃逸自身免疫免疫反應；

 

（2）生物屏障對腫瘤組織的包裹可導致免疫細胞遷移進(jìn)腫瘤部位的數量不足；

 

（3）有限的抗原特異性T細胞群短暫激活或耗竭而未能及時(shí)抑制腫瘤生長(cháng)；

 

（4）由于TME的作用，腫瘤抗原向引流淋巴結釋放不足，淋巴組織內直接或間接抗原遞呈量少，導致缺乏T細胞的致敏反應。

 

        眾所周知，最近CAR-T治療急性淋巴細胞白血病的臨床試驗顯示出了令人驚艷的療效，完全緩解率近90%。然而，嘗試用CAR-T治療實(shí)體瘤的效果一直不太理想。雖然實(shí)驗證明CAR-T在體外可有效裂解腫瘤細胞，那么CAR-T無(wú)法在體內實(shí)體瘤中發(fā)揮作用的原因之一可能是T細胞不能穿透TME的屏障，并且有數據表明TME在阻止T細胞進(jìn)入腫瘤的同時(shí)，也能夠迅速降低T細胞浸潤腫瘤的活性。打個(gè)比方，CAR-T就像是在街道上24小時(shí)巡邏的“警察”，而非實(shí)體腫瘤（如白血病）的癌細胞像是一直在街上游蕩作案的“罪犯”，只要二者相遇，罪犯一定會(huì )被消滅；但擁有TME的實(shí)體腫瘤則不同，他們有自己的“堡壘”當據點(diǎn)，“警察”無(wú)法輕易攻克，只能在外圍放槍?zhuān)匀粋Σ坏?ldquo;堡壘”內部的“首腦”了。

 

   攻破腫瘤微環(huán)境的新策略

 

       PD-L1是腫瘤細胞利用TME拮抗人類(lèi)免疫系統的一大“法寶”。 有數據表明，PD-L1在很多腫瘤細胞上的表達可大幅增加，而其配體PD-1主要表達于活化的T細胞表面，PD-L1與T細胞上PD-1結合抑制了T細胞的活化并誘導使其凋亡。換句話(huà)說(shuō)，腫瘤細胞可以表達PD-L1抑制T細胞浸潤腫瘤，導致機體抗腫瘤作用失效。如今，針對這一問(wèn)題的PD-1類(lèi)蛋白藥物已經(jīng)上市，與腫瘤免疫療法連用，即可在腫瘤細胞使用自己的“法寶”前將其毀掉，其應用前景值得期待。

 

       另一個(gè)角度，與抑制機體免疫反應的PD-1相對的，以CD40/CD40配體（CD40L）為代表的可促進(jìn)免疫應答類(lèi)藥物的研究也有突破性進(jìn)展。CD40表達于B細胞，單核細胞和樹(shù)突狀細胞（DC），CD40L主要表達于活化的T細胞和血小板。通過(guò)CD40激活T細胞的抗原遞呈能力并誘導共刺激，從而加強T細胞的致敏反應。也就是說(shuō)，PD-1類(lèi)藥物是毀掉了腫瘤細胞對抗機體免疫的武器，那么CD40類(lèi)藥物就是在給人類(lèi)免疫系統自己裝備的武器升級了！模擬CD40L與CD40結合的抗體已被開(kāi)發(fā)，在體外和體內都可以激活免疫反應；此外，這類(lèi)抗體已進(jìn)入臨床試驗并顯示出了充滿(mǎn)前景的結果。

 

       當然，克服腫瘤微環(huán)境新的方式還有很多，如正在悄然興起的高親和力性TCR-T療法就已嶄露頭角，增強TCR與其抗原pMHC的親和力，可以有效克服T細胞群短暫激活而達不到治療效果等問(wèn)題。目前，TCR-T研發(fā)國外企業(yè)主要有Adaptimmune、Kite、Juno等，國內企業(yè)有香雪等。

 

       Adaptimmune是TCR-T研究領(lǐng)域的領(lǐng)導者，其相關(guān)產(chǎn)品NY-ESO-TCR已和GSK達成合作，并已經(jīng)獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應癥為軟組織肉瘤(滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等)；Kite和Juno兩家也都擁有完善的TCR-T研發(fā)平臺；廣東香雪精準醫療技術(shù)有限公司主攻高親和性TCR-T腫瘤治療研發(fā)，目前公司首個(gè)產(chǎn)品TAEST16001注射液已獲得IND批件，即將開(kāi)展臨床試驗。不難看出，國內外免疫治療界的巨頭都在積極布局TCR-T的相關(guān)項目，那么TCR-T在腫瘤治療領(lǐng)域，尤其是在突破腫瘤微環(huán)境方面有何優(yōu)勢呢？

 

       有研究證明，腫瘤細胞表面只需要一百個(gè)分子靶點(diǎn)，CAR-T就可以進(jìn)攻并殺死這個(gè)細胞，在這種強烈的相互作用下，CAR-T對抗原靶點(diǎn)的專(zhuān)一性要求是極高的，而這樣的靶點(diǎn)可遇不可求，雖然存在這樣的靶點(diǎn)，但是很多都在細胞內表達，CAR-T的抗體分子無(wú)法進(jìn)入細胞內部進(jìn)行識別。從這個(gè)角度講，TCR-T的優(yōu)勢就提現了出來(lái)，上述腫瘤細胞內理想靶點(diǎn)蛋白可降解后產(chǎn)生多肽，其多肽會(huì )被呈遞到腫瘤細胞表面形成MHC多肽復合物，只要找到能夠高效識別此復合物的特異性T細胞受體，就能實(shí)現TCR-T細胞對該腫瘤細胞的特異性殺傷。然而腫瘤微環(huán)境卻處處設伏， MHC多肽復合物往往在腫瘤細胞表面的密度相對較低，但經(jīng)過(guò)工程化改造提高親和力的TCR-T則可在細胞表面MHC多肽復合物低拷貝情況下高效識別腫瘤細胞，并有效突破腫瘤微環(huán)境浸入腫瘤組織內部；另一個(gè)角度講，MHC多肽復合物在腫瘤細胞表面低密度的狀況，也可能一定程度上能夠避免TCR-T細胞大量被結合阻斷于腫瘤組織表面的情況，實(shí)現TCR-T細胞的均勻分布充分發(fā)揮藥效。

 

      當然，近期CAR-T在攻克腫瘤微環(huán)境方面也有突破，如國外研究機構采用腦室內注射CAR-T細胞的方式（傳統為靜脈注射），使一位膠質(zhì)母細胞瘤病情充分緩解，這也為CAR-T對抗腫瘤微環(huán)境、攻克實(shí)體瘤提供了新的思路。

 

     綜合來(lái)看，如何擊穿腫瘤微環(huán)境已是當今免疫治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，相關(guān)的新策略也是層出不窮，我們相信，在不久的將來(lái)，腫瘤微環(huán)境這個(gè)令全世界頭疼的問(wèn)題一定可以克服！