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作者：香雪生命科學(xué)研究中心-秦浩森
發(fā)布時(shí)間：2019-07-23
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在慢性感染或癌癥中，T細胞會(huì )暴露在持續的抗原或炎癥信號當中。當T細胞處于此情況之下往往會(huì )出現功能的退化，這種狀態(tài)就被稱(chēng)為耗竭。耗竭的T細胞會(huì )表達抑制性受體并失去效應功能。因此耗竭的T細胞經(jīng)常會(huì )難以控制持續的感染或腫瘤發(fā)展的病情。
在急性的感染中，初始T細胞會(huì )在1-2周內被激活并分化為效應細胞。在活化與分化過(guò)程中細胞會(huì )迅速增殖和發(fā)生轉錄、表觀(guān)及代謝改變，從而獲得效應T細胞的基本特征：效應功能和外周組織歸巢能力[1] [3]。外來(lái)抗原被清除后，大部分被激活的T細胞都會(huì )走向死亡，僅有部分細胞會(huì )轉化為記憶T細胞。這些記憶T細胞會(huì )下調效應能力，但當他們再次遭遇抗原時(shí)會(huì )快速恢復效應功能[3]。
而在慢性感染或癌癥中，T細胞卻走向了另一方向。由于長(cháng)期暴露于抗原刺激或炎癥環(huán)境中，T細胞的分化程序發(fā)生了改變并導致T細胞耗竭。耗竭的T細胞會(huì )出現以下的幾個(gè)特征：逐漸失去效應功能，持續上調多種抑制受體，改變某些關(guān)鍵的轉錄因子及其表達，發(fā)生代謝紊亂和不能過(guò)渡為記憶T細胞的穩態(tài)反應[4-6]。因此當T細胞出現耗竭時(shí)將不能有效控制感染和腫瘤。
既然T細胞耗竭不利于免疫防御，那它到底是怎么形成的呢？我們又該怎么阻止它呢？
如下圖所示，調節T細胞衰竭的途徑可以分為以下幾類(lèi)[2]：
1、 細胞與細胞間的信號：包括T細胞受體接合（信號1）時(shí)間延長(cháng)、共刺激和/或共抑制信號（信號2）
2、 可溶性細胞因子的過(guò)量表達，如炎癥因子type 1 interferons、抑制性因子IL-10及轉化生長(cháng)因子TGFβ等
3、 由趨化因子受體、粘附分子和營(yíng)養受體的表達水平變化所驅動(dòng)的組織和微環(huán)境影響
4、 組織分布和/或遷移模式改變，并導致感應氧張力的途徑（von Hippel-Lindau腫瘤抑制因子（VHL）和/或缺氧誘導因子（HIF）途徑）、pH和營(yíng)養水平改變。
5、 組織破壞和淋巴組織改變。
在慢性感染或癌癥中，細胞內部及外部信號都會(huì )影響T細胞的分化并促進(jìn)T細胞的耗竭。
T細胞的耗竭并不等于T細胞的衰老或終末分化。雖然T細胞在耗竭期間處于功能障礙的狀態(tài)，但是科學(xué)家發(fā)現這種狀態(tài)是可以逆轉的。目前科學(xué)家主要以阻斷抑制受體作為解決T細胞耗竭的手段，相關(guān)的研究已轉化為PD-1/PD-L1抗體藥物并通過(guò)了美國FDA批準上市，并成為癌癥治療的明星藥。有研究證明，聯(lián)合使用阻斷PD-1和激動(dòng)4-1BB的抗體來(lái)治療慢性感染可以明顯逆轉耗竭T細胞的功能并有效控制病毒感染。
參考文獻
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[3] Masopust D, Schenkel JM ect. The integration of T cell migration, differentiation and function[J]. Nat. Rev. Immunol, 2013, 13:309–320.
[4] Wherry EJ. T cell exhaustion[J]. Nat. Immunol, 2011, 131:492–499.
[5] Schietinger A, Greenberg PD. Tolerance and exhaustion: defining mechanisms of T cell dysfunction[J]. Trends Immunol, 2014, 35:51–60.
[6] Doering TA, et al. Network analysis reveals centrally connected genes and pathways involved in CD8+ T cell exhaustion versus memory. Immunity. 2012; 37:1130–1144.
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