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作者：轉載-香雪制藥
發(fā)布時(shí)間：2019-07-25
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【人物簡(jiǎn)介】
李懿：廣東香雪精準醫療技術(shù)有限公司CSO，香雪生命科學(xué)中心總裁，中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院研究院、國家呼吸病重點(diǎn)實(shí)驗室教授；國家特聘專(zhuān)家、廣東省領(lǐng)軍人才。
研究領(lǐng)域包括抗體和T細胞受體的藥物研究，主要研發(fā)基于TCR的免疫治療。
所帶領(lǐng)團隊研發(fā)的“TAEST16001注射液”的抗癌新藥于今年3月獲批國內首個(gè)TCR-T臨床試驗許可，讓TCR-T細胞治療新藥研發(fā)邁入新階段。
癌細胞相當于壞人
癌相當于黑社會(huì )
T細胞則等同于警察
基因工程改造之后的“武裝”T細胞
將能精準噬滅癌細胞
今年3月，廣州“新型抗癌藥品‘TAEST16001注射液’正式獲得國內首個(gè)TCR-T新藥臨床試驗許可”的消息爆出，立即引起行業(yè)關(guān)注。美國前阿斯利康腫瘤分子診斷和精準醫療高級主管、CBA精準醫療創(chuàng )始人楊宏鈞即便遠在美國，也有所耳聞。
3個(gè)月后，第十二屆中國生物產(chǎn)業(yè)大會(huì )登陸廣州，楊宏鈞應邀出席，在接受南都記者采訪(fǎng)時(shí)就特別激動(dòng)，“我對他很欣賞，希望今天能與他見(jiàn)個(gè)面”。他口中的“他”，就是該抗癌新藥的研發(fā)者李懿，一個(gè)在廣州研究TCR-T技術(shù)的專(zhuān)家。
1991年，在英國圖書(shū)館中學(xué)習的李懿，偶然被Gregory P. Winter爵士的成名文章所吸引，從此確定癌癥的免疫治療作為此后的研究方向。
其后他發(fā)明了TCR引導進(jìn)化技術(shù)、研發(fā)了全球首個(gè)人源高親和可溶性TCR、建立了全球第二家具有自主知識產(chǎn)權的高親和性TCR研發(fā)新藥的應用機構。如今，這一切催生了或成為腫瘤治療“第四模式”的“TCR-T腫瘤免疫治療”。所謂TCR，即T細胞受體，而TCR-T簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是基因工程改造的T細胞。
“患者的免疫系統未能有效攻擊癌細胞，因此關(guān)鍵是要激活其自身免疫系統捕捉腫瘤的免疫逃逸來(lái)抗擊腫瘤”，李懿說(shuō)，“最終實(shí)現腫瘤細胞的特異性免疫應答，達到精準治療。” 這著(zhù)實(shí)刺激著(zhù)楊宏鈞的“專(zhuān)業(yè)神經(jīng)”，“這完全是真正的創(chuàng )新，很不容易”。而當下，李懿正手握那“沉甸甸”的臨床試驗許可，帶著(zhù)TCR-T新藥研發(fā)技術(shù)邁入新階段。
留學(xué)英國意外發(fā)現“免疫治療”
南都：聽(tīng)說(shuō)您是在國外留學(xué)時(shí)“意外”了解到“免疫治療”的？
李懿：1991年，我作為訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者前往英國曼徹斯特大學(xué)擔任助理研究員，隨后攻讀博士學(xué)位。早在大學(xué)時(shí)，我就了解到抗體(指機體由于抗原的刺激而產(chǎn)生的具有保護作用的蛋白質(zhì))研究，那時(shí)單克隆抗體技術(shù)被授予諾貝爾獎不久，發(fā)現時(shí)間并不長(cháng)，并且單克隆抗體只有小鼠的，還沒(méi)有人類(lèi)的。 在英國圖書(shū)館里，我看見(jiàn)了Gregory P. Winter教授在Nature雜志上發(fā)表的關(guān)于噬菌體展示技術(shù)篩選抗體的文章。當時(shí)就感覺(jué)，這是一項非常重要的突破，因為它給人類(lèi)抗體定向進(jìn)化提供可能性，有望通過(guò)免疫系統殺死癌細胞，從事這項研究工作很有意義。我的博士論文就是研究噬菌體展示技術(shù)探討抗體結構與功能的關(guān)系。去年，Gregory P. Winter教授也因此技術(shù)獲得諾貝爾獎。
南都：為何將研究目標瞄準免疫細胞中的T細胞受體(TCR)？
李懿：在英國的前十年，我主要從事抗體研究。完成博士研究之后我發(fā)現，抗體是人體內識別抗原的一種分子，T細胞受體也是，但卻非常少人研究。T細胞受體應該在免疫治療方面具有更好的作用，對它的研究將是一項突破性的發(fā)現。博士畢業(yè)之后，我就決定做T細胞受體研究。
2000年，我到德國默克集團的一家公司研究T細胞受體識別的抗原，與普通抗體識別的抗原不一樣，T細胞受體識別的抗原很特別，從它入手是非常好的方式。但做了一兩年，我發(fā)現還是不行，就轉至英國牛津一家專(zhuān)門(mén)研究T細胞受體的公司。這些經(jīng)歷，都與我想做的事密切相關(guān)。
南都：您發(fā)明TCR引導進(jìn)化技術(shù)，并以此優(yōu)化研發(fā)出全球首個(gè)人源高親和可溶性TCR。2005年，這項成果的相關(guān)論文發(fā)表于Natural Biotechnology，被認為是TCR藥物研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)鍵性突破。當中的“突破”何在？
李懿：TCR研究所存在的困難太多了。一直以來(lái)，對T細胞受體研究感興趣，認為T(mén)細胞受體能夠在免疫治療中發(fā)揮更好作用的，不止我一個(gè)人。但技術(shù)瓶頸卻一直沒(méi)被突破，主要在于蛋白質(zhì)工程的瓶頸，所發(fā)表的文章也寥寥無(wú)幾。因為T(mén)細胞受體是一個(gè)膜蛋白，在離開(kāi)膜以后，對它的穩定性而言是極大的挑戰。
抗體系列和T細胞受體系列在人體當中有成千上萬(wàn)個(gè)分子，但骨架是相似的，只是抗原部位的結合點(diǎn)不同。在我開(kāi)始研發(fā)T細胞受體時(shí)，抗體的晶體結構已經(jīng)有幾千個(gè)，但T細胞受體的只有20多個(gè)。一個(gè)蛋白質(zhì)能不能將它的晶體結構解開(kāi)，與它的表達、純化密切相關(guān)。如果蛋白質(zhì)不穩定的話(huà)，尤其是T細胞受體系列不穩定，就無(wú)法像抗體一樣容易產(chǎn)生蛋白晶體，以此分析其三維結構。
很多科研人員在從事一段時(shí)間的T細胞受體研究之后，發(fā)現達不到研究和開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的目的就放棄了，轉向抗體研究。這也是為什么當時(shí)抗體的研究豐富，而T細胞受體研究非常少。因此能掌握TCR定向進(jìn)化技術(shù)，對于進(jìn)一步開(kāi)展TCR藥物研發(fā)十分關(guān)鍵。
學(xué)成報效祖國，在廣州搭建全新的技術(shù)平臺
南都：為何會(huì )選擇回國發(fā)展？
李懿：當初出國時(shí)，我就想著(zhù)會(huì )回來(lái)發(fā)展。1996年博士畢業(yè)，我準備要回國，但覺(jué)得學(xué)到的東西還不夠，當時(shí)真正能夠把噬菌體展示技術(shù)做好的并不多，單憑這一基礎也不足以做好接下來(lái)的事。我希望能在T細胞受體上做出一些成果，就繼續留在英國。
實(shí)際上，我很早就在中國市場(chǎng)上轉，2001年那時(shí)已經(jīng)開(kāi)始有一些工作，基本上是抗體研究。2005年，我的全球首個(gè)人源高親和可溶性TCR的研究論文發(fā)表后，就覺(jué)得這項技術(shù)要拿回中國發(fā)展。只是當年我回國時(shí)，同樣轉了很多地方，發(fā)現很少有人在做這方面的前沿研究，很難找到合適的投資人。
南都：為何會(huì )選擇一家傳統中醫藥企業(yè)落地？
李懿：我原本在廣東省皮膚病防治研究中心工作，回國之后，廣州最先拋出橄欖枝。2011年12月，我加入了中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院，建立了研究平臺，仍然需要找企業(yè)落地。
我遇到了香雪制藥的王永輝董事長(cháng)，作為研究者，我針對T細胞受體的發(fā)展前景、與抗體的區別、開(kāi)發(fā)的困難等方面和他交流。所幸，王董事長(cháng)也認為很有發(fā)展前景，背后基于精準醫學(xué)的西方生物醫藥與中藥有“異曲同工”之處。與其他投資人最大的不同在于，他并沒(méi)有要求我半年之后要出產(chǎn)品，愿意接受從搭建平臺一步步做起。
南都：香雪生命科學(xué)研究中心，作為全球第二家具有自主知識產(chǎn)權的高親和性TCR研發(fā)新藥的應用機構，如何完成從“0”到“1”的平臺搭建？
李懿：我們在香雪制藥內部成立生命科學(xué)研究中心，目的就在于建設平臺。當時(shí)，免疫治療在國內并非主流研究，這項技術(shù)要在中國落地，必須打造全新的技術(shù)平臺，避免已有專(zhuān)利爭議。
而之后開(kāi)發(fā)TCR-T，就是要把平臺建立起來(lái)，例如如何分離T細胞與T細胞受體，如何發(fā)現T細胞受體識別的抗原，如何優(yōu)化T細胞受體，做成TCR-T的一系列產(chǎn)品，并驗證所有研究步驟……整個(gè)平臺建立需要花很長(cháng)時(shí)間。 前期的整個(gè)研發(fā)團隊都沒(méi)有T細胞受體方面的研究經(jīng)驗，只有基礎的生命科學(xué)領(lǐng)域的經(jīng)驗。我們是在海外科學(xué)雜志上刊登招聘廣告，請他們過(guò)來(lái)逐一面試，到這重新訓練。好在與中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院共同創(chuàng )建了聯(lián)合實(shí)驗室，我們才能有一個(gè)好的開(kāi)始。
南都：為何命名為“生命科學(xué)研究中心”？
李懿：主要是給自己多一些空間，也許今天研究T細胞受體，未來(lái)能夠研究更多關(guān)乎生命科學(xué)的現象和產(chǎn)品。 提升T細胞的識別力與“記憶力”
南都：什么是TCR-T技術(shù)？
李懿：TCR-T是指T細胞受體基因工程改造的T細胞(T cellreceptor-geneengineeredTcells)療法，以修飾T細胞為基礎的腫瘤過(guò)繼免疫治療方法，它可以憑借對腫瘤特異性抗原的識別能力，在體內發(fā)揮抗腫瘤免疫治療。
南都：在國際同一賽道上，香雪精準所做的TCR-T有何優(yōu)勢？
李懿：英國、德國、美國等國家都有企業(yè)在做TCR-T，但按照我的劃分，大多數做的是二代TCR-T，我們的是第三代TCR-T，能夠對T細胞受體進(jìn)行優(yōu)化改善結合腫瘤抗原能力，大大提升T細胞識別癌細胞的能力，從而增強它殺傷癌細胞的能力。
其實(shí)，癌細胞與癌癥完全是兩碼事，每個(gè)人都會(huì )產(chǎn)生癌細胞，但不一定會(huì )得癌癥。癌細胞病變?yōu)榘┌Y，源于人體免疫系統出現問(wèn)題。癌細胞相當于壞人，癌癥相當于黑社會(huì )，T細胞則等同于警察。
在健康的人體中，T細胞監視并清除時(shí)刻生發(fā)的癌細胞，不讓它病變成癌癥。同時(shí)，T細胞對細胞的“好壞”具備識別能力和良好“記憶力”，在清除“壞細胞”后能記住其特征，如果遇到復發(fā)跡象就會(huì )立即重啟攻擊模式。
南都：為什么要提升T細胞的識別能力？
李懿：在一定條件下，特別是機體狀態(tài)不佳時(shí)，T細胞有可能忽略癌細胞的存在。這時(shí)候如果癌細胞偽裝成正常細胞，就有可能形成癌癥。
所以，提高T細胞的識別能力，相當于一個(gè)警察識破壞人偽裝的能力。我們的TCR-T技術(shù)能有效控制T細胞的殺傷力，讓它精準殺傷癌細胞，而又不攻擊正常細胞。
TCR-T技術(shù)的最大優(yōu)點(diǎn)就在于靶點(diǎn)種類(lèi)數量眾多，在治療過(guò)程中能選擇特異性好的靶點(diǎn)和親和力適中的識別受體等，同時(shí)增加免疫細胞的應答、減少免疫逃逸，最終實(shí)現腫瘤細胞的特異性免疫應答，達到精準治療。
新藥臨床試驗安全性良好，未來(lái)關(guān)注療效
南都：今年3月，香雪精準研發(fā)的新型抗癌藥品“TAEST16001注射液”獲得國內首個(gè)TCR-T新藥臨床試驗許可。經(jīng)過(guò)這一段時(shí)間的臨床試驗，效果如何？
李懿：早期的臨床試驗主要看安全性，安全性必須達到預期的要求，才能獲得國家的批準，其次才看它的有效性和創(chuàng )新性。
目前來(lái)看，在安全性上，沒(méi)有一例患者因為用藥而產(chǎn)生副作用導致失去生命，所有的患者使用是比較安全的。從療效上說(shuō)，腫瘤對藥物有明顯的反應，在未來(lái)的臨床試驗要更關(guān)注療效，更適合我們對于療效的判斷。
南都：TCR-T技術(shù)可以治療哪些類(lèi)型的腫瘤？對比傳統的抗癌方法的優(yōu)勢在哪？成本、延長(cháng)生命？
李懿：理論上說(shuō)，有這種基因型并表達這類(lèi)抗原的腫瘤，我們都能夠治療。 傳統治療癌癥的方法是服藥和做手術(shù)，而TCR-T屬于特異性治療。
T細胞進(jìn)入人體后見(jiàn)到它的靶細胞，就可以增殖及清除，并形成記憶，能夠清除掉再次出現的具有同樣靶點(diǎn)的癌細胞。其他的一些功能，我們也都在研究探討，例如刺激機體。因為癌細胞被T細胞殺傷后，是一個(gè)免疫原性的死亡，它能夠遞呈更多的抗原，然后激活其他的T細胞，打破癌細胞的免疫抑制環(huán)境，最后清除腫瘤。
如果是特異性T細胞治療，例如TCR-T技術(shù)，治療恰當的話(huà)只需打一針。療效方面關(guān)鍵也要看可延長(cháng)生命的時(shí)間，有些甚至可以痊愈。但價(jià)格上還沒(méi)有相關(guān)的統計，因此比較難對比。
南都：目前臨床試驗是需要270天？產(chǎn)品何時(shí)能上市？
李懿：這個(gè)觀(guān)察需要比較長(cháng)的時(shí)間，因為腫瘤治療和其他疾病的臨床試驗不太一樣，可以是一個(gè)開(kāi)放式的臨床試驗，在中途也可以看到臨床結果。而其他很多的臨床試驗，直到解盲后才知道臨床結果。至于產(chǎn)品上市，要根據國家相關(guān)要求嚴格執行和調整，最理想的狀態(tài)也要等試驗結束后約兩年時(shí)間才能完成。
南都：去年與GE的合作，在推動(dòng)新藥臨床試驗方面起什么作用？
李懿：GE醫療為我們提供細胞治療企業(yè)整體解決方案中的靈活生產(chǎn)平臺(FlexFactoryTM)技術(shù)，主要在TCR-T的生產(chǎn)環(huán)節起作用。在研發(fā)早期，我們不會(huì )一下子投入一大筆資金去生產(chǎn)一種細胞，因為最后可能細胞并不如想象中發(fā)揮這么大的作用。因此，早期采用人工手動(dòng)的方式，在潔凈的GMP環(huán)境中生產(chǎn)細胞，以便根據實(shí)際情況調整，但生產(chǎn)效率比較低。
為了提高生產(chǎn)效率，同時(shí)保證生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品相對更安全，使用GE的儀器就明顯能發(fā)揮它在生物制品方面的優(yōu)勢。對于GE各式各樣的儀器，我們通過(guò)模塊化的方式將它們串聯(lián)起來(lái)，這樣就能夠提高生產(chǎn)效率，加速從實(shí)驗室向臨床轉化及商業(yè)化進(jìn)程。如此一來(lái)，我們每一年能收治的病人就更多。
國內新藥監管審批水平在不斷提升
南都：有人說(shuō)新藥監管審批存在“一抓就死、一放就亂”的問(wèn)題，在“TAEST16001注射液”申請新藥臨床試驗許可時(shí)，您是否有這樣的感受？
李懿：從這次的申請過(guò)程中可以感覺(jué)到，國內監管部門(mén)的認知水平和負責任態(tài)度是非常出色的，監管部門(mén)掌握新知識的能力也很高，經(jīng)常會(huì )給出一些意想不到的主意。這方面的工作改進(jìn)，對新藥監管整體提升是非常有希望的。但我們目前只接觸到了國家藥監局這一環(huán)節，一個(gè)藥物要真正落地，還需要經(jīng)過(guò)其他很多環(huán)節。
南都：您曾說(shuō)過(guò)“T細胞的課題是博士生的墳墓”，現在呢？
李懿：(笑笑)這可能是我第一次在國內這么說(shuō)。當年在牛津，老板和我說(shuō)，他有些研究T細胞受體的學(xué)生，結果都很不理想，最后很難畢業(yè)。T細胞非常難克隆，由于捉摸不透，很多規律無(wú)法掌握，那個(gè)時(shí)候就認為它會(huì )給博士生帶來(lái)很大麻煩。到目前為止，T細胞受體仍然不會(huì )像抗體那樣非常有規律，但已經(jīng)好很多了，至少在我們這里，中科院的學(xué)生基本都能做得很好。
