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作者：香雪生命科學(xué)研究中心-王宜
發(fā)布時(shí)間：2019-08-27
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軟組織肉瘤 ( soft tissues arcomas， STS ) 是一類(lèi)起源于結締組織 ( 除骨與軟骨 ) 的惡性腫瘤，包括皮下組織、肌肉、肌腱、血管、結締組織間隙以及空腔器官支柱基質(zhì)等。發(fā)病率大約( 1.28～1.72 ) / 10 萬(wàn)， 約占成人惡性腫瘤的 1% ，占兒童惡性腫瘤的15%。 軟組織肉瘤的細胞起源為原始間葉干細胞，位于非階段性中胚層，故可以生長(cháng)在身體不同部位。按身體不同部位的發(fā)病幾率排列為下肢、軀干、頭頸、上肢，后腹膜也可出現脂肪肉瘤和纖維肉瘤。
世界衛生組織WHO將軟組織肉瘤分為 50多種亞型。常見(jiàn)的亞型有惡性纖維組織細胞瘤、胃腸間質(zhì)瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和惡性外周神經(jīng)鞘瘤等，其中橫紋肌肉瘤是兒童最常見(jiàn)的軟組織肉瘤，滑膜肉瘤多見(jiàn)于青壯年，多形性高度惡性肉瘤、脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤主要見(jiàn)于老年患者。
軟組織肉瘤治療手段
軟組織肉瘤發(fā)病率低但危害性極大，轉移和復發(fā)的可能性很高，很大一部分軟組織肉瘤患者明確診斷時(shí)已經(jīng)是晚期，晚期軟組織肉瘤化療的有效率為25~30%，5年生存率低于10%。
目前軟組織肉瘤的主要治療方法是手術(shù)、放療及化療。 對于早期發(fā)現的可接受切除手術(shù)的軟組織肉瘤患者，根治性手術(shù)切除癌灶聯(lián)合化療或放療可以幫助患者獲得較高的5年生存率。而對于已經(jīng)喪失手術(shù)機會(huì )的晚期軟組織肉瘤患者，化療是主要延長(cháng)患者生命的手段，除胃腸間質(zhì)瘤外，晚期軟組織肉瘤的一線(xiàn)化療方案為異環(huán)磷酰胺（IFO）聯(lián)合阿霉素(ADM)。化療的細胞毒性反應是全身性的，很多患者不能耐受，如阿霉素的累積劑量增加了心肌病和其他相關(guān)疾病的患病風(fēng)險，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。
分子靶向治療作為一種新興的個(gè)體化治療方法， 為一線(xiàn)化療耐藥或不宜手術(shù)的患者提供了新的解決途經(jīng)。血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長(cháng)因子受體（PDGFR）、干細胞因子受體（c-Kit）等以直接或間接地阻斷腫瘤相關(guān)的信號通路，進(jìn)而抑制腫瘤細胞的增殖。抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已被證明可延長(cháng)晚期軟組織肉瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期。目前軟組織肉瘤常用的靶向藥物小分子化合物，包括安羅替尼、阿帕替尼、帕唑帕尼等。
腫瘤免疫治療在軟組織肉瘤中的應用
近年來(lái)，腫瘤免疫治療成為新興的研究熱點(diǎn)。 腫瘤免疫治療主要分為免疫檢查點(diǎn)治療和細胞免疫治療兩部分組成。免疫檢查點(diǎn)治療是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞，對腫瘤產(chǎn)生攻擊，例如PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等，有研究顯示 PD-1抗體對多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤有著(zhù)較好的療效，但對平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤或尤文肉瘤的療效較差。細胞免疫治療是把腫瘤的特征“告訴”免疫細胞，讓它們去定位，并造成殺傷，例如CAR-T、TCR-T等。
CAR是嵌合抗原受體T細胞技術(shù)（CAR-T）的核心部件，賦予T細胞識別腫瘤抗原的能力，CAR的基礎設計中包括一個(gè)腫瘤相關(guān)抗原結合區（通常來(lái)源于單克隆抗體抗原結合區域的scFV段），一個(gè)胞外鉸鏈區，一個(gè)跨膜區和一個(gè)胞內信號區。
T細胞受體（TCR）嵌合型T細胞技術(shù)（TCR-T）轉入的是T細胞受體，來(lái)自人體T細胞上分離得到的固有分子，包含兩條肽鏈，均為跨膜蛋白，由二硫鍵相連。每條肽鏈胞外區各含1個(gè)可變（V）區和1個(gè)恒定（C）區，V區是TCR識別pMHC的功能區。胞質(zhì)區很短，不具備轉導活化信號的功能。跨膜區通過(guò)鹽橋與CD3分子的跨膜區連接形成TCR-CD3復合體，轉導活化信號至T細胞內。
CAR-T和TCR-T結構示意圖
打一個(gè)簡(jiǎn)單的比喻，CAR-T是一種“換頭”技術(shù)，它把TCR的“頭”直接換成一個(gè)特異性的抗體，這樣T細胞就在抗體的指引下直接進(jìn)攻癌細胞； T細胞受體TCR可以說(shuō)只是簡(jiǎn)單地“理了理發(fā)”，通過(guò)部分基因修改的方法提高TCR對相應癌細胞相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen, TAA）的“親和力”，從而對癌細胞的有利攻擊。
目前CAR-T在血液腫瘤方面取得了積極效果，但在實(shí)體瘤治療方面進(jìn)展緩慢。與CAR-T相比，TCR-T卻可以靶向全部抗原，包括胞外抗原(15%)、胞膜抗原(10%) 和胞內抗原(比如細胞質(zhì)和核) ( 75%),目前發(fā)現的腫瘤特異性抗原 ( tumors pecific antigen,TSA) 即只在腫瘤細胞表達的抗原幾乎全是胞內抗原，這使其在治療過(guò)程中，可以通過(guò)選擇特異性好的靶點(diǎn)和親和力適中的受體的方法提高T細胞對腫瘤細胞的特異性識別能力，增加免疫細胞的應答、捕捉免疫逃逸，并降低T細胞對正常細胞的非特異性殺傷，讓治療更加精準。因此TCR-T在治療實(shí)體瘤方面上的優(yōu)勢遠遠大于CAR-T。
Endo等報道指出在軟組織肉瘤中，粘液樣脂肪肉瘤顯示出最高的NY-ESO-1陽(yáng)性率（88％），其次是滑膜肉瘤（49％）。 另一項研究發(fā)現NY-ESO-1抗原表達于大約80％的滑膜肉瘤患者中。而在正常組織中NY-ESO-1不會(huì )被T細胞識別與殺傷，因此，NY-ESO-1 被認為是理想的腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)抗原。
在國內香雪精準醫療研發(fā)的TCR-T藥物被命名為T(mén)AEST( TCR Affinity Enhanced Specific-T-cell Therapy)， TAEST16001注射液獲得國內首個(gè)TCR-T臨床試驗許可，適應癥：用于治療組織基因型為HLA-A*02:01,腫瘤抗原NY-ESO-1表達為陽(yáng)性的軟組織肉瘤。臨床PI研究表明，TAEST16001治療的病人其回輸的T細胞在體內能夠長(cháng)時(shí)間維持，并體現較好的治療效果。
在國際上Adaptimmune公司公布SPEAR T細胞（ADP-A2M4(MAGE-A4)）試點(diǎn)研究中，5例滑膜肉瘤患者4例觀(guān)察到部分反映，且幾乎所有評估的滑膜肉瘤患者能夠觀(guān)察到腫瘤縮小。
綜上所述，軟組織肉瘤組織學(xué)分型多,發(fā)病率低,但危害大，目前手術(shù)是治療STS最主要的手段，ADM + IFO 的一線(xiàn)化療地位不可動(dòng)搖，隨著(zhù)技術(shù)和醫學(xué)的不斷發(fā)展，新藥物不斷涌現，多種方法聯(lián)合治療，以及腫瘤免疫治療的興起，為患者提供了更多的治療選擇。
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