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作者：香雪生命科學(xué)研究中心-鄭文靜
發(fā)布時(shí)間：2019-09-25
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腫瘤疫苗研發(fā)被《自然》雜志評為 2018 年生物醫學(xué)技術(shù)重大突破之一，腫瘤疫苗已成為腫瘤免疫療法的研究熱點(diǎn)。
腫瘤疫苗是用經(jīng)過(guò)處理的腫瘤細胞或腫瘤抗原來(lái)激活機體免疫系統產(chǎn)生特異性抗腫瘤細胞免疫反應的一種治療性的、新型的腫瘤治療方法。大多數腫瘤疫苗是被作為治療性藥物而不是預防性藥物來(lái)研究。腫瘤疫苗可以設計成腫瘤細胞選擇性表達的相關(guān)抗原，比如，生長(cháng)相關(guān)因子，體細胞突變引起的惡性細胞特有抗原[1]等。
根據疫苗來(lái)源，腫瘤疫苗可分為腫瘤細胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、樹(shù)突狀細胞疫苗等。其中，mRNA腫瘤疫苗在眾多疫苗類(lèi)型中脫穎而出，作為治療性疫苗迅速得到廣泛關(guān)注。mRNA腫瘤疫苗表達腫瘤相關(guān)抗原，激活細胞介導的特異性免疫反應，如典型的T淋巴細胞應答，清除或抑制腫瘤細胞。mRNA腫瘤疫苗作用機制如下，見(jiàn)圖一[2]。
圖一DNA（左）和mRNA（右）疫苗的作用機制[2]
相比于常規藥物的研發(fā)與檢測，mRNA的合成不僅簡(jiǎn)單快速，而且價(jià)格低廉。同時(shí)這種人為設計的核酸材料并不會(huì )誘發(fā)人體的免疫反應，更重要的是，表達后的mRNA隨后便會(huì )自然降解，不會(huì )對人體產(chǎn)生毒副作用[3]。相比于傳統疫苗和DNA 疫苗，mRNA疫苗具有如下優(yōu)勢：
“mRNA疫苗”VS“多肽疫苗”
更加容易產(chǎn)業(yè)化規模化生產(chǎn)，體外轉錄產(chǎn)生的mRNA，時(shí)間成本會(huì )大大降低，且不具有多肽疫苗不容易水解的工業(yè)化難題。
產(chǎn)生更強的免疫反應及長(cháng)久的免疫記憶，mRNA編碼的抗原決定簇不需要HLA分型，體內翻譯成蛋白質(zhì)并經(jīng)修飾后，能誘導強烈的CD4+ 或 CD8+的T細胞應答。而多肽疫苗往往免疫原性低，需要結合佐劑來(lái)啟動(dòng)對抗腫瘤的免疫應答，這也是科學(xué)家們一直致力解決的難題。
易于表達多種腫瘤抗原，mRNA疫苗可以同時(shí)表達多個(gè)腫瘤抗原，這是目前多肽技術(shù)所不可比擬的。
“mRNA疫苗”VS“DNA 疫苗”與DNA 疫苗相比，mRNA疫苗的優(yōu)勢主要體現在有效性及安全性上，免疫原性高，效果好。DNA 疫苗必須跨過(guò)細胞膜和核膜，在細胞核內進(jìn)行DNA整合后再進(jìn)行轉錄，而mRNA疫苗不需進(jìn)入核內發(fā)揮作用，因而技術(shù)難度上降低，效率提升。使用安全性高。mRNA疫苗不進(jìn)入基因組, 不會(huì )引起突變，沒(méi)有潛在的人類(lèi)基因組整合風(fēng)險。
基于這些顯著(zhù)的優(yōu)勢，mRNA腫瘤疫苗成為癌癥治療道路上的一股新秀，許多企業(yè)及科研結構都在進(jìn)行相關(guān)的研究試驗。然而，RNA也存在致命的缺點(diǎn)--穩定性差，裸露的mRNA直接進(jìn)入體內時(shí)極易被降解，常常發(fā)生患者給藥失敗的問(wèn)題。mRNA被翻譯成肽段、然后被加工，表達的腫瘤抗原必須遞呈到APC上的MHC I類(lèi)和II類(lèi)分子，這些過(guò)程均不容出錯。從分子結構上，添加非編碼區可以增強RNA的穩定性。這些雖然可以在給藥前保護RNA不被降解，但RNA仍然可以在細胞內[4]及其細胞器內發(fā)生降解[5]。可喜的是，納米遞送系統被開(kāi)發(fā)運用于此并已經(jīng)證實(shí)為mRNA最有效的遞送方式，并能保護mRNA前后免于降解[6,7]。
脂質(zhì)體納米顆粒，作為一種優(yōu)秀的mRNA遞送載體，它是由生物相容性材料組成，具有良好的生物安全性。通過(guò)化學(xué)方法改變脂質(zhì)體納米顆粒粒徑、電荷比（負電位RNA與正電位脂質(zhì)體）以及脂質(zhì)體組成，可使納米顆粒更有效地靶向淋巴器官。其他的翻譯修飾劑（如DOPE、膽固醇、聚乙二醇）可增強脂質(zhì)骨架的穩定性，從而增強其生物相容性以及脂質(zhì)體納米顆粒靶向腫瘤的EPR效應（實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應）。RNA-脂質(zhì)體目前處于人體臨床試驗階段，已經(jīng)有好的早期結果，這為腫瘤主動(dòng)免疫治療翻開(kāi)了嶄新的一頁(yè)。
mRNA疫苗的給藥途徑對于mRNA疫苗的療效影響很大。mRNA疫苗通常是系統或局部給藥，直接肌肉注射（i.m.）、皮內（i.d.）或皮下注射體外轉錄的mRNA是mRNA腫瘤疫苗的主要給藥途徑。然而，當體系需要系統表達特定抗原時(shí)，為了治療療效也可采用腹腔注射（i.p.）和靜脈（i.v.）給藥。最近多篇文獻報道，mRNA腫瘤疫苗經(jīng)接種后可以高效表達多種抗原，并且可以誘導有效的體液和細胞免疫應答。例如，在研究負載有核苷修飾并編碼熒光素酶的常規mRNA的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）給藥途徑對抗原表達動(dòng)力學(xué)的影響時(shí)，發(fā)現肌肉注射（i.m.）和皮內注射（i.d.）表現出了最佳的抗原水平和效果持續時(shí)間；根據劑量，蛋白質(zhì)產(chǎn)量在4小時(shí)達到峰值，并可在注射后局部維持8-10天[8]。也有研究表明，通過(guò)樹(shù)突細胞裝載mRNA可以激發(fā)腫瘤抗原產(chǎn)生免疫應答，并且將樹(shù)突細胞載mRNA疫苗與傳統化療藥物或免疫檢查點(diǎn)制劑聯(lián)用都有希望取得驚人的臨床效果。
盡管在抗癌道路上，mRNA腫瘤疫苗勢頭不小，但在相關(guān)臨床試驗中仍然存在著(zhù)局部和全身炎癥反應等問(wèn)題。因此，mRNA腫瘤疫苗在用于人體或是開(kāi)展大規模臨床研究前，還要進(jìn)行嚴格的生物安全性評價(jià)。后續會(huì )如何，讓我們拭目以待。
參考文獻：
1. Human tumor antigens and cancer immunotherapy. Biomed Res Int. 2015; 2015:948501.
2. Advances in mRNA Vaccines for Infectious Diseases. Front Immunol. 2019; 10: 594.
3. Cancer Vaccine Immunotherapy with RNA-Loaded Liposomes. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2890.
4. Degradation of mRNA in eukaryotes. Cell 1995, 81, 179–183.
5. Gene delivery by cationic lipids: In and out of an endosome. Biochem. Soc. Trans. 2007, 35, 68–71.
6. Lipid-based nanocarriers for RNA delivery. Curr. Pharm. Des. 2015, 21, 3140–3147
7. Lipid nanoparticle assisted mRNA delivery for potent cancer immunotherapy. Nano Lett. 2017, 17, 1326–1335.
8. Expression kinetics of nucleoside-modified mRNA delivered in lipid nanoparticles to mice by various routes. J Control Release. 2015; 217:345–51.
