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作者：香雪精準醫療-唐先青
發(fā)布時(shí)間：2019-10-23
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艾滋病病毒（HIV，Human Immunodeficiency Virus），又稱(chēng)為人類(lèi)免疫缺陷病毒，是針對人類(lèi)免疫系統的一種病毒。被感染后，隨著(zhù)時(shí)間推移，免疫系統會(huì )遭到嚴重的破壞而失去保護功能，俗稱(chēng)免疫缺陷。那些健康的免疫系統通常可以抵抗的感染和腫瘤發(fā)生，在此時(shí)發(fā)生的風(fēng)險就增加了，這些并發(fā)癥稱(chēng)為艾滋病（AIDS，Acquired Immunodeficiency Syndrome）,全稱(chēng)為獲得性免疫缺陷綜合征（如圖1）。艾滋病病毒有兩種亞型，分別為HIV-1和HIV-2。HIV1是全世界艾滋病的主要病毒，HIV-2比較罕見(jiàn)，通常局限于西非和南亞地區。由于HIV-2非常少，因此艾滋病病毒常常指的是HIV-1型（如圖2）。HIV攻擊CD4+細胞，即細胞膜上有CD4分子的細胞，巨噬細胞、輔助T細胞和樹(shù)突細胞都參與機體免疫反應且細胞膜上都有CD4分子。因此，它們都是HIV的攻擊目標。（如圖3）
圖1. 艾滋病病毒（HIV）和艾滋病（AIDS）
（圖片來(lái)自OSMOSIS.ORG）
圖2. 1型艾滋病病毒（HIV-1）和2型艾滋病病毒（HIV-2）
（圖片來(lái)自OSMOSIS.ORG）
圖3. HIV進(jìn)攻CD4+的宿主細胞。即細胞膜上有CD4分子的細胞，包括巨噬細胞、輔助T細胞和樹(shù)突細胞。（圖片來(lái)自OSMOSIS.ORG）
CD4分子是這些細胞與其它免疫細胞結合并傳遞信號，這對于抵抗外來(lái)病原體的攻擊非常重要，因此，這些小分子對于免疫系統來(lái)說(shuō)尤為重要，同時(shí)，它們對于HIV也極其重要。HIV通過(guò)其胞膜上的gp120蛋白與CD4分子結合，然后，在通過(guò)gp120蛋白與輔助受體（co-receptor）相結合，HIV需要同時(shí)結合CD4分子和輔助受體才能進(jìn)入細胞內。最常見(jiàn)的輔助受體包括主要分布在T細胞上的CXCR4受體和主要分布于T細胞、巨噬細胞、單核細胞和樹(shù)突細胞上的CCR5。對于HIV來(lái)講，輔助受體非常重要，當CCR5出現遺傳免疫的個(gè)體對于HIV有抵抗力或者免疫力，因為HIV無(wú)法通過(guò)相互結合而進(jìn)入細胞，事實(shí)上，即使是導致輔助受體數量減少的變異，也會(huì )使得病毒很難傳播，因此使得病情進(jìn)展較慢。對于沒(méi)有任何突變的病人，一旦HIV與CD4和輔助受體（CXCR4或者CCR5）結合，HIV就能進(jìn)入細胞內（如圖4所示）。
圖4. HIV進(jìn)攻CD4+細胞的分子機理（圖片來(lái)自OSMOSIS.ORG）
HIV是單鏈的、正向的、有包膜的RNA逆轉錄病毒，也就是說(shuō)，在感染時(shí)，它的RNA單鏈進(jìn)入到輔助T細胞中，逆轉錄病毒的 “逆”并不是指它的樣式，指的是，它需要逆轉錄酶來(lái)合成前病毒DNA互補雙鏈，這種形式能夠整合入宿主細胞的基因組DNA。因此，它進(jìn)入到輔助T細胞的細胞核中，將自己嵌入至宿主細胞的DNA中，預備合成新的HIV病毒，這些病毒很狡猾，可是更狡猾的是，當免疫細胞被激活后，DNA開(kāi)始轉錄并翻譯蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫應答，每當免疫細胞因機體感染等原因產(chǎn)生免疫應答時(shí)，免疫細胞都會(huì )無(wú)法避免地轉錄和翻譯新的HIV病毒，后者從宿主細胞中釋放到機體中去感染更多的正常細胞（如圖5）。需要強調的一點(diǎn)是，HIV復制時(shí)是很容易出錯的，因此，在感染期間可能發(fā)生突變，產(chǎn)生略微不同的病毒鏈，這些病毒都可以看作是HIV，但是相互之間又略有不同，它們攻擊宿主的不同細胞，這種宿主細胞偏好稱(chēng)為病毒趨向性（如圖6）。
圖5. HIV進(jìn)入宿主細胞之后整個(gè)生命周期。逆轉錄、復制、整合、子代病毒包裝釋放
（圖片來(lái)自OSMOSIS.ORG）
圖6. HIV突變（圖片來(lái)自OSMOSIS.ORG）
讓我們從HIV通過(guò)發(fā)生性接觸進(jìn)入機體開(kāi)始講起，這是艾滋病主要的傳播途徑，早期非急性感染期，此時(shí)的HIV與輔助受體（CXCR4或者CCR5）相結合，病毒進(jìn)入到T細胞、巨噬細胞和樹(shù)突細胞中，通常樹(shù)突細胞位于病毒進(jìn)入機體部位的上皮組織或粘膜組織中，在這里，樹(shù)突細胞感染病毒，并轉移至大量免疫細胞聚集的淋巴結，在這里HIV有機會(huì )去感染輔助T細胞、巨噬細胞、單核細胞和更多還未感染的樹(shù)突細胞，導致HIV復制，血液病毒計數出現高峰，處于急性感染期間的病人出現類(lèi)似流感或者單核細胞增多癥的癥狀，隨后，免疫應答發(fā)生，病毒的復制被免疫系統控制，血液中的病毒數量逐漸減少，但在12周內仍能檢出，此后，病人進(jìn)入慢性或潛伏期可持續2-10年，如果我們同時(shí)在圖上繪制T細胞數量曲線(xiàn)（如圖7），會(huì )發(fā)現它與病毒數量曲線(xiàn)的變化相呼應，在開(kāi)始階段，你會(huì )發(fā)現在急性期有顯著(zhù)的下降，直到免疫系統開(kāi)始反擊，此后盡管沒(méi)有如何病毒的臨床表征，病毒仍然在逐步破壞免疫系統，血液中的病毒數量緩慢增加，與此同時(shí)T細胞的數量緩慢減少，每天損失大約十到二十億T細胞，在慢性期T細胞計數通常維持在每立方毫米500個(gè)細胞左右（500cells/mm3），1立方毫米大約一個(gè)針頭的大小，這個(gè)階段病人仍能較好的抵抗其它感染，盡管一些諸如肺結核的感染變得越來(lái)越經(jīng)常且越來(lái)越嚴重，還記得HIV復制會(huì )產(chǎn)生變異么，值得支出的是，一些病人體內的HIV病毒出現X4鏈，它結合CXCR4輔助受體，也就是說(shuō)，它只攻擊T細胞，這些X4系的病毒在淋巴組織中游蕩，逐步摧毀CD4+T細胞，因為90%的T細胞存在于淋巴組織中，并不是所有病人都出現X4系列，這種類(lèi)型對疾病進(jìn)程有何意義尚不完全清楚，當體內的T細胞數量低至200-500cells/mm3時(shí)，病人開(kāi)始出現一些癥狀，如淋巴結腫大以及其它輕微的感染如口腔毛狀白斑，這是由于艾巴氏病毒（EBV，Epstein-Barr Virus）感染所致，還有口腔念珠菌病，這是一種酵母菌感染。隨著(zhù)T細胞的進(jìn)一步減少，數量降至200cells/mm3以下時(shí)，免疫系統受到嚴重破壞而產(chǎn)生妥協(xié)，這種情況下，HIV疾病進(jìn)展到艾滋病階段，患者會(huì )出現持續性發(fā)燒、疲乏、體重下降、腹瀉，與此同時(shí)，血液中的HIV數量可能顯著(zhù)增加，一些具有艾滋病特征性的癥狀開(kāi)始出現，比如反復發(fā)作的細菌性肺炎(Bacterial Pneumonia)、肺孢子菌肺炎(Pneumocystis Pneumonia)和真菌感染(Fungal infections)如食管念珠菌病(Candidiasis of Esophagus)，其它的情況包括某些惡性腫瘤比如引起皮膚和其它軟組織損傷的卡波西肉瘤（Kaposi Sarcoma）和腦組織原發(fā)性淋巴瘤。許多艾滋病患者死于健康的免疫系統通常能抵抗的感染，比如卡氏肺孢子菌、巨細胞病毒或鳥(niǎo)分枝桿菌復合物。
圖7. 血液中HIV數量和T細胞數量針對時(shí)間的曲線(xiàn)圖
（圖片來(lái)自OSMOSIS.ORG）
男男性交是美國艾滋病傳播的最常見(jiàn)方式，在資源有限的環(huán)境下，異性性交，男性對女性的傳染是最常見(jiàn)的傳播方式，盡管不大常見(jiàn)，但是也會(huì )出現女性對男性的傳染，這是由于在被感染女性的陰道和子宮頸液體中會(huì )出現HIV病毒，事實(shí)上超過(guò)75%的HIV案例都是通過(guò)性交傳播的，第二常見(jiàn)的傳播途徑包括靜脈藥物濫用和母嬰傳染，后者是指分娩過(guò)程中通過(guò)胎盤(pán)或者通過(guò)母乳喂養的途徑傳播，其它不常見(jiàn)的傳播途徑包括偶然的針頭刺傷以及通過(guò)血液制品傳播如輸血。
診斷方面，有幾種類(lèi)型的HIV檢測。1、抗體檢測；2、抗原/抗體檢測；3、RNA/DNA檢測。抗體檢測是檢測機體產(chǎn)生的對抗HIV病毒的抗體，抗原檢測是直接檢測病毒，因此，抗原抗體檢測在檢測病毒抗體的同時(shí)也檢測病毒本身，RNA檢測是篩查病毒RNA，因此可以直接檢測病毒，DNA檢測是檢測病毒性RNA的復制產(chǎn)物（由于逆轉錄病毒將自身的遺傳信息復制到DNA中），作為篩查，推薦選擇抗原抗體檢測，因為它適合于感染早期診斷，對于篩選試驗陽(yáng)性者建議進(jìn)行抗體或者核酸的確認試驗。
目前，艾滋病無(wú)法治愈。治療主要是幫助艾滋病患者延長(cháng)壽命，維持健康，并且減少傳播風(fēng)險。最主要的治療手段是抗逆轉錄病毒治療，又稱(chēng)為ART（Antiretroviral Therapy）。ART不是單一藥品，而是聯(lián)合藥物，即HIV聯(lián)合治療。這樣可以減慢HIV復制，給免疫系統一個(gè)機會(huì )來(lái)回復并有效抵抗其它感染。但是，希望總是會(huì )有的。近期Science子刊《免疫》發(fā)表重大發(fā)現：超級T細胞受體有助殺死遭受HIV感染的細胞。來(lái)自澳大利亞莫納什大學(xué)和法國巴斯德研究所的研究人員發(fā)現免疫細胞表面上的一組獨特的“超級”受體能夠殺死遺傳多樣性的人群體內的HIV，這就使得它們稱(chēng)為免疫療法的一種潛在候選物。相關(guān)研究結果發(fā)表在2018年6月8日的Science Immunology期刊上，論文標題為“CD4+ T cell–mediated HLA class II cross-restriction in HIV controllers”。
圖8. 超級T細胞攻擊被病毒感染細胞。（圖片來(lái)自Fineartamerica.com）
莫納什大學(xué)生物醫學(xué)發(fā)現研究所的Stephanie Gras副教授及其團隊與來(lái)自巴斯德研究所的同事們研究了15名獨特的HIV感染者：這些感染者具有抵抗艾滋病進(jìn)展的免疫系統。這些罕見(jiàn)的被稱(chēng)作HIV控制者的患者可能具有治愈這種疾病的線(xiàn)索。
Gras說(shuō)，“我們發(fā)現在HIV控制者中，這些CD4 T細胞（通常被視為破壞被感染細胞的殺傷性CD8 T細胞的輔助細胞）本身就能夠轉化為殺傷性CD4 T細胞。這些殺傷性CD4 T細胞因在它們的表面上表達‘超級’T細胞受體而能夠識別極低數量的HIV。重要的是，當我們研究這些受體時(shí)，我們發(fā)現多名HIV控制者體內都存在相同的超級受體。”
T細胞受體識別結合到被稱(chēng)作人白細胞抗原（HLA）的特定分子上的病毒或細菌片段。HLA分子就像是指紋圖譜那樣：每個(gè)人都具有獨特的HLA分子組合，這有助于免疫系統識別細菌和病毒等外來(lái)入侵者。
這個(gè)研究給我們很多啟發(fā)，我們如果分離得到了這樣超級T細胞受體（Super TCR），并且根據研究實(shí)際情況，進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化，然后將病人自體的T細胞或者通用型的T細胞用這種超級TCR修飾，就有望殺死被HIV感染的病變細胞，達到控制HIV數量，恢復被感染者的免疫系統的目的，為艾滋病患者帶來(lái)生的希望。
