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作者：香雪精準醫療-王艷
發(fā)布時(shí)間：2019-10-14
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隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，人們對腫瘤免疫微環(huán)境（Tumor immune microenvironment，TIME）的復雜性和多樣性，及其對治療反應影響的理解也日益加深。現在已經(jīng)有可能鑒定出一些會(huì )影響腫瘤的發(fā)生，反應和治療的免疫環(huán)境亞類(lèi)。通過(guò)解析患者腫瘤內存在的獨特的TIME種類(lèi)和亞類(lèi)，可以提高預測和指導免疫治療反應性的能力，并有助于揭示新的治療靶標。根據高質(zhì)量的分辨率數據中有關(guān)腫瘤免疫浸潤物的特征和性質(zhì)來(lái)預測對ICB（Immune-checkpoint blockade）的反應性，是提高當前ICB成功率和開(kāi)發(fā)下一代免疫療法的關(guān)鍵步驟。迄今為止，大量工作已經(jīng)從低分辨率數據來(lái)源（例如，大塊組織微陣列和免疫組織化學(xué)）建立了中等分辨率的TIME數據。不幸的是，由于所使用數據集的性質(zhì)，大多數基于這些數據的研究雖然可以估計腫瘤微環(huán)境中的免疫頻率和細胞狀態(tài)，但它們缺乏與實(shí)際細胞比例，細胞異質(zhì)性和更深的空間分布有關(guān)的信息。盡管如此，這些技術(shù)已收集了重要信息，這些信息為根據廣泛標準（免疫浸潤液的成分和炎癥反應的特征）對TIME進(jìn)行分類(lèi)提供了基礎。
當前，根據最近人類(lèi)和小鼠的數據，可以描述三類(lèi)中分辨率的TIME：
1、I-E TIMEs（Infiltrated–excluded TIMEs）是腫瘤核心中相對缺失CTLs的TIME。在其中CTLs（Cytotoxic lymphocytes）是沿著(zhù)腫瘤邊緣分布或卡在纖維化巢中，I-E TIMEs與各種上皮癌相關(guān)，例如大腸癌，黑素瘤和胰腺導管腺癌，其中沿腫瘤邊緣的Ly6CloF4/80hi腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）已被假設可預防CTL浸潤到腫瘤核心。I-E TIMEs包含的CTL的激活標記物GZMB（GRZB）和IFN-γ的表達較低，并且CTL滲透到腫瘤核心的能力很差（如圖a所示）。
2、I–I TIMEs（Infiltrated–inflamed TIMEs）其特點(diǎn)是：腫瘤中高表達PD-L1，髓系細胞和高度激活的CTLS表達Grzb，IFN-γ和PD-1；其中一些腫瘤細胞存在DNA錯配修復缺陷，因此會(huì )產(chǎn)生比較多的新表位（如圖b所示）。
3、TLS-TIMEs（Tertiary lymphoid structures-TIMEs）是在組織學(xué)上包含三級淋巴結構-淋巴樣聚集，其細胞組成與淋巴結相似，包括B細胞，樹(shù)突狀細胞和Treg細胞等。TLS通常存在于浸潤性腫瘤邊緣和間質(zhì)中，被認為是淋巴募集和免疫激活的部位，通常在炎癥增強的情況下形成。
腫瘤微環(huán)境中免疫背景的廣泛分類(lèi)代表著(zhù)解決免疫學(xué)組成和狀態(tài)（即被激活或被抑制）如何影響總體存活，并指示對治療反應性的第一級水平。除了使用高分辨率技術(shù)解析TIME之外，這些分類(lèi)還可以進(jìn)一步了解突變負擔，致癌基因和不同腫瘤類(lèi)型如何影響特定免疫學(xué)成分的建立和維持。
參考文獻：
Binnewies M, Roberts EW, Kersten K, Chan V, Fearon DF, Merad M, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat Med. 2018;24(5):541-50.
