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作者：來(lái)源：光明日報
發(fā)布時(shí)間：2019-11-26
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日前，Cell Research專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)刊物在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇課題組及合作團隊圍繞T細胞再生長(cháng)期技術(shù)攻關(guān)取得的重要研究成果。該研究首次鑒定出誘導多能干細胞高效產(chǎn)生T細胞種子細胞（T cell Precursors）的關(guān)鍵轉錄因子組合Runx1和Hoxa9，為再生T細胞臨床轉化研究提供了新的技術(shù)借鑒。
T細胞是一類(lèi)抗腫瘤、抗病毒感染的重要免疫細胞。近年來(lái)，T細胞免疫療法成為治療惡性腫瘤的新技術(shù)。部分腫瘤患者經(jīng)此法治療后病情得到緩解，生存期延長(cháng)。然而，這種免疫療法的細胞來(lái)源主要取自病人自體的外周血，制備成本高昂，而且難以進(jìn)行精確基因操作，導致該技術(shù)應用普及度受到限制。加之諸多腫瘤患者自身的T細胞常出現功能異常或者耗竭，進(jìn)一步阻礙了這一療法的廣泛應用。因此，科學(xué)家一直在探索開(kāi)發(fā)廣譜、無(wú)限來(lái)源的新型來(lái)源T細胞用于抗腫瘤等疾病免疫療法。
隨著(zhù)誘導型多能干細胞技術(shù)的日臻成熟，通過(guò)誘導多能干細胞向T細胞譜系定向分化成為獲得無(wú)限來(lái)源T細胞的理想途徑。科學(xué)家圍繞T細胞再生，進(jìn)行了長(cháng)期不懈的研究，但是體外誘導多能干細胞產(chǎn)生的T細胞一直不能滿(mǎn)足移植應用的金標準：可植入、能存活、有功能、與受者生理和免疫系統兼容。
中科院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇課題組和中國人民解放軍總醫院第五醫學(xué)中心劉兵課題組等國內科研團隊長(cháng)期合作攻關(guān)，成功鑒定出決定T細胞再生的兩個(gè)重要轉錄因子Runx1和Hoxa9。將控制這兩個(gè)基因條件性表達的序列元件導入多能干細胞，可以將其高效定向誘導為“T細胞的種子細胞（T cell Precursors）”，再將這種“T細胞種子細胞”移植到?jīng)]有T細胞的免疫缺陷鼠體內，成功再生出完整的T細胞免疫系統，包含包括CD4SP和CD8SP在內的多種成熟T細胞亞群，具備豐富的TCR庫多樣性，并且分布到各主要外周淋巴器官和臟器，執行免疫監視功能。他們進(jìn)一步對上述導入兩個(gè)基因的多能干細胞進(jìn)行精確基因編輯，使之帶上識別腫瘤相關(guān)抗原的基因編碼序列（TAA-TCR），進(jìn)而在體內再生出專(zhuān)殺腫瘤的T細胞，該T細胞在小鼠腫瘤模型上表現出殺傷腫瘤的活性，并且可以產(chǎn)生記憶細胞。該研究得到中科院“器官重建與制造”A類(lèi)先導科技專(zhuān)項等經(jīng)費資助。
這種利用特定轉錄因子組合“體外誘導產(chǎn)生T細胞種子，移植后體內再生成熟T細胞”的兩步法策略，為T(mén)細胞免疫療法提供了一種創(chuàng )新的技術(shù)借鑒，有望部分解決傳統方法體外制備的T細胞活性和記憶性不足問(wèn)題，對部分疾病和患者提供了一種新的治療思路，有望未來(lái)應用于多個(gè)公共健康領(lǐng)域。如果我國在研的人源化大動(dòng)物反應器模型研發(fā)成功，該技術(shù)有望廣泛應用于臨床，具有重大健康意義。例如，在抗病毒感染領(lǐng)域，采用這種技術(shù)思路，可以將艾滋病患者的體細胞重編程為誘導型多能干細胞，然后將病毒易感受體進(jìn)行編輯，從而產(chǎn)生出可以抵抗艾滋病病毒攻擊的與自體生理和免疫系統兼容的T細胞。理論上，這些再生的T細胞一方面減少了病毒寄生的土壤，另一方面增強了患者的免疫力，從而改善患者的生存和生活質(zhì)量。在抗腫瘤領(lǐng)域，結合適合我國人群特點(diǎn)的HLA配型的干細胞庫，有望獲得無(wú)限來(lái)源、可精確基因編輯、廣譜化、成本低廉的新型T細胞制劑，最終造福更多腫瘤患者。
