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       近年來(lái)，隨著(zhù)RNA新類(lèi)別的發(fā)現及基因編輯技術(shù)的不斷進(jìn)步，對開(kāi)發(fā)RNA靶向藥物提供更多方向。mRNA藥物主要分為雙鏈si RNAs、micro RNA，基因編輯工具引導的RNA(sg RNA)以及mRNA疫苗。本文探討RNA藥物研發(fā)的應用與RNA藥物研發(fā)存在的難點(diǎn)。

 

       mRNA在生物學(xué)中起著(zhù)非常重要的作用，它包含著(zhù)細胞制造蛋白質(zhì)并將其送到身體各個(gè)部位的指令。mRNA 藥物不需要進(jìn)入細胞核，從細胞外進(jìn)入細胞質(zhì)就被轉錄。不像質(zhì)粒 DNA 和病毒載體，mRNA 不需要整合到宿主基因組中，避免了插入基因突變的風(fēng)險。而且進(jìn)入細胞的外源性 mRNA 只有瞬時(shí)活性，能夠通過(guò)生理代謝完全降解。

 

 

圖1：抗原編碼的mRNA藥物原理（圖片來(lái)自丁香園）

 

一、mRNA靶向藥物潛在應用價(jià)值

 

1、腫瘤治療的應用

 

       腫瘤是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞增生所形成的新生物。腫瘤靶向藥物是利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子生物學(xué)上的差異(包括基因、酶、信號轉導等不同特性)，抑制腫瘤細胞和新生血管等，達到抗腫瘤治療的目的。表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變以及跨膜的受體酪氨酸激酶（ROS1）基因突變都可能導致腫瘤癌癥的發(fā)生，提取腫瘤相關(guān)抗原混合物，制備mRNA疫苗同時(shí)表達多個(gè)混合腫瘤抗原，通過(guò)激活免疫反應制備腫瘤mRNA疫苗藥物。mRNA腫瘤疫苗有望成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及過(guò)繼細胞療法出現后的又一重要的癌癥免疫療法。

 

2、乙肝治療的應用

 

       乙型肝炎病毒 ( HBV)基因組是約3. 2 kb，不完全的環(huán)狀雙鏈 DNA( RC2DNA)，HBV 感染肝細胞后，RC2DNA 進(jìn)入細胞核中，修復成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)，以此為模板利用宿主的 RNA 聚合酶轉錄成幾種不同的轉錄產(chǎn)物，其中3. 5 kb的mRNA是HBV的前基因組 RNA (pgRNA) ,它不僅是翻譯 HBV的P蛋白和核衣殼蛋白的模板，同時(shí)也是 HBV 逆轉錄的模板^[1]。用 RNA 藥物來(lái)干擾HBV復制的關(guān)鍵靶點(diǎn)是一種新穎的思路^[2]。siRNA 可以在病毒生活周期的多個(gè)階段干擾病毒的復制，如在病毒進(jìn)入細胞后，轉錄前作用于病毒RNA；逆轉錄后進(jìn)入細胞核前作用于病毒 RNA；病毒整合后轉錄成mRNA在細胞質(zhì)中被降解^[3]。將乙肝表面抗原（HBsAg）的抗體與人的魚(yú)精蛋白截短體融合表達，制備了同時(shí)具有抗原結合活性和siRNA結合活性的融合蛋白，這種融合蛋白Ⅵ7可以特異地識別被HBV感染的潛在肝癌細胞，并攜帶siRNA進(jìn)入細胞，抑制病毒的復制和細胞的進(jìn)一步惡性轉變^[4]。

 

 

3、疫苗的開(kāi)發(fā)

 

       mRNA可以體外快速地合成并傳遞到體內，在細胞內翻譯表達所需抗原蛋白，適用于制作抗感染疫苗和腫瘤疫苗，mRNA疫苗將會(huì )產(chǎn)生更強的免疫效果及長(cháng)久的免疫記憶效果，其優(yōu)點(diǎn)是大大縮短疫苗研發(fā)時(shí)間。然而mRNA疫苗需要選擇合適的目標抗原和選擇合適的遞送策略。Moderna公司的的mRNA-4157是個(gè)性化腫瘤疫苗，于2017年11月開(kāi)始I期臨床試驗。mRNA-5671是靶向KRAS突變的腫瘤疫苗，該項目是目前唯一公布的KRAS RNA疫苗^[7]。

 

       2020年初，新冠狀病毒(COVID-19)迅速蔓延，成為人類(lèi)健康威脅的疾病之一，疫苗的成為阻止其蔓延的重要手段。據報道，新冠病毒mRNA疫苗已啟動(dòng)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物毒理和藥效預實(shí)驗，預計4月中旬臨床試驗^[5]。對于大規模突發(fā)性病毒，疫苗具有很高的市場(chǎng)潛力。

 

二、mRNA藥物的難點(diǎn)問(wèn)題

 

       mRNA藥物的難點(diǎn)問(wèn)題有兩個(gè)：mRNA穩定性問(wèn)題和mRNA特異性精準性。首先，用人工合成的非天然核糖核酸替換天然核糖核酸來(lái)合成mRNA，這樣可以逃避免疫系統的清除。其次，加上5’帽子、3’poly(A)尾和UTR序列等也能穩定mRNA，并增加翻譯效率。再者，特殊的新型制劑技術(shù)可以有效地保護mRNA，并且促進(jìn)免疫反應的產(chǎn)生^[6]。基于納米微粒技術(shù)的給藥方式在動(dòng)物模型上取得了很好的結果，也有不少新的臨床試驗已經(jīng)開(kāi)展^[7]。

 

      世界上著(zhù)名醫藥企業(yè)Moderna、BioNTech和CureVac等公司都已擁有mRNA藥物產(chǎn)品線(xiàn)^[7]。mRNA作為藥物使用可指導細胞內蛋白質(zhì)表達或者細胞外蛋白分泌。mRNA療法既可以通過(guò)功能性蛋白的表達去治療基因缺陷的疾病，又可以通過(guò)病毒或腫瘤抗原蛋白的表達應用于治療和疫苗的開(kāi)發(fā)。

 

參考文獻

[1] Nassal M. Hepatitis B viruses : Reverse transcriptiona different way[J ] . V i rus Res , 2008 ,134 (122) :2352,249

[2]王薇薇，胡康洪. RNA藥物抗乙型肝炎病毒的研究進(jìn)展[J].武漢大學(xué)學(xué)報.第56卷第1期2010.02

[3] Hannon G J. RNA interference [J]. Nature , 2002 ,418(6894) :2442251.

[4]Wen WH, Liu JY, Qin WJ, et al. Targeted inhibition of HBV gene expression by single-chain antibody mediated small interfering RNA delivery [J]. Hepatology, 2007, 46 (1): 84-94.

[5] 新冠病毒mRNA疫苗將進(jìn)入臨床試驗. 中國青年網(wǎng)，2020,3.17

[6]Sahin, U. et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specifictherapeutic immunity against cancer. Nature547, 222-226 (2017).

[7] 呂卓恒. 以三大mRNA制藥公司分析mRNA藥物前景. 儀器信息網(wǎng)2018.08