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作者：香雪精準醫療--陳建君
發(fā)布時(shí)間：2020-07-21
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癌癥泛指惡性腫瘤，一般認為是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結果，嚴重威脅人類(lèi)健康。隨著(zhù)高通量測序等技術(shù)的高速發(fā)展，微生物組對人類(lèi)健康影響的研究成為了研究熱點(diǎn)。越來(lái)越多的研究表明，腸道微生物在人體的免疫調節，在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和治療中發(fā)揮著(zhù)重要作用。
腸道微生物
腸道是人體重要的消化吸收的場(chǎng)所，也是最大的免疫器官。腸道中棲居著(zhù)大量的微生物，種類(lèi)繁多，主要包括細菌、真菌和病毒。這些腸道微生物被稱(chēng)為人體的第二基因組，其中厚壁菌門(mén)（Firmicutes）和擬桿菌門(mén)（Bacteroidetes）為其主要優(yōu)勢菌群。經(jīng)過(guò)長(cháng)期的協(xié)同進(jìn)化，這些微生物和人體建立了一種穩定的共生關(guān)系。腸道微生物從宿主中獲取生命所需的營(yíng)養物質(zhì)，而腸道微生物則幫助宿主完成營(yíng)養代謝、藥物代謝和免疫調節等生理功能。
健康人體中腸道微生物處于一種平衡狀態(tài)，可維持機體正常的免疫防御功能。這種平衡狀態(tài)如果被打破，可能會(huì )引發(fā)多種炎癥性疾病、免疫性疾病、以及肥胖、糖尿病等代謝類(lèi)疾病，甚至會(huì )導致癌癥和神經(jīng)系統疾病的發(fā)生和發(fā)展。
腸道微生物與免疫系統
腸道微生物能促進(jìn)黏膜和全身免疫系統的成熟和調節。腸黏膜是由腸上皮細胞（IECs）和上皮內淋巴細胞組成的單上皮細胞層。正常狀態(tài)下，腸道微生物能刺激杯狀細胞分泌黏蛋白-2（MUC-2），保障黏液層結構的完整。黏液層的網(wǎng)狀結構可以有效防止細菌穿過(guò)腸黏膜上皮，發(fā)揮屏障功能。Paneth 細胞可誘導抗菌蛋白（AMPs）如抗菌肽、C型凝集素和防御素的合成和分泌，進(jìn)一步覆蓋上皮。抗菌肽除了有抗菌作用，在免疫方面還有促炎性或抗炎性反應的作用。
白細胞介素-17（IL-17）是Th17細胞的主要效應分子，能有效介導炎癥反應和自身免疫性疾病。分節絲狀菌（Segmented filamentous bacteria, SFB）定植在腸道上皮細胞后，會(huì )刺激CD11c+ DC產(chǎn)生IL-6和IL-23，促進(jìn)Th17細胞分化。Th17細胞分泌的細胞因子包括IL-17，可誘導IECs形成緊密的連接并分泌抗菌肽，因此Th17細胞也在黏膜免疫中起作用。脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）產(chǎn)生的多糖A（PSA）則能刺激Treg細胞分化，分泌白細胞介素-10（IL-10），可以對抗Th17和Th1的細胞反應。
細菌刺激腸道黏膜相關(guān)淋巴組織（GALT）發(fā)育主要是通過(guò)樹(shù)突狀細胞（DC）對細菌及其代謝產(chǎn)物的識別而實(shí)現。腸道微生物產(chǎn)生的代謝物，短鏈脂肪酸（SCFAs）可以通過(guò)漿細胞產(chǎn)生IgA來(lái)增強免疫。IgA不僅可阻斷細菌對上皮細胞的粘附，還可直接影響細菌的毒力。腸道微生物可以憑借短鏈脂肪酸合成途徑來(lái)控制抗菌肽的生成，從而維持免疫內環(huán)境的穩定和防止自身免疫疾病的發(fā)生。
腸道微生物與癌癥的發(fā)生
一些腸道微生物能引發(fā)癌癥。如寄宿在胃黏膜中的幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori），一旦失去控制，就可能引起慢性胃炎，或導致胃癌的發(fā)生。腸道微生物不僅引發(fā)原位組織器官癌變，還能通過(guò)分泌代謝產(chǎn)物如抗菌素等，改變腸道微生物的結構，從而引發(fā)遠距離組織器官癌變。如小鼠腸道侵染肝螺桿菌（Helicobacter hepaticus）后，不僅增加結直腸癌的發(fā)病率，乳腺癌、肝癌等發(fā)病率也有所增加。抗生素的過(guò)度使用也會(huì )使腸道微生物結構發(fā)生改變而引發(fā)癌變。
腸道微生物與免疫治療
免疫系統被認為是控制腫瘤的主導力量，免疫缺陷可能會(huì )導致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，而且會(huì )導致腫瘤治療的不良反應。正常情況下，免疫系統具有免疫監測功能，可以識別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞。但腫瘤細胞為了在體內生存和增殖，會(huì )通過(guò)不同的機制抑制免疫系統，逃避免疫系統的識別和攻擊，產(chǎn)生免疫逃逸。
近年來(lái)，腫瘤免疫治療在改善腫瘤治療上取得了重要突破，把治療的重點(diǎn)從靶向腫瘤細胞本身轉移到宿主的免疫系統。抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）抗體、抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）抗體以及抗PD-L1 抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在腫瘤免疫治療中取得了較好的研究進(jìn)展。靶向免疫檢查點(diǎn)PD-1和CTLA-4的抗體已經(jīng)被FDA批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌等多種實(shí)體瘤的治療。然而，腫瘤致病機理復雜、患者個(gè)體差異性大，再加上環(huán)境等多種因素的影響，最終的治療效果仍不能使人滿(mǎn)意。有研究統計發(fā)現，現有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/CTLA-4）只能對大約25%的患者有效。這時(shí)，一個(gè)新的影響免疫治療效果的因素進(jìn)入了人們的視野。很多研究表明，腸道微生物的組成和代謝產(chǎn)物影響免疫治療的效果。
2015年，法國免疫學(xué)家Laurence Zivogel博士的研究團隊發(fā)現，使用抗生素后或者無(wú)菌的小鼠對CTLA-4抑制劑是沒(méi)有反應的，但是當給它們口服多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）、脆弱擬桿菌等腸道微生物時(shí)，這些小鼠可恢復對于CTLA-4抑制劑的治療效果。同年，芝加哥大學(xué)的Thomas Gajewski研究團隊也證明了腸道中雙歧桿菌（Bifidobacterium）的存在有利于PD-L1抑制劑的抗腫瘤效果。
2018年，Laurence Zivogel博士通過(guò)臨床試驗有效地證實(shí)了腸道微生物對抗PD-1療法的重要作用。研究者們對接受過(guò)PD-1抑制劑治療的249位肺癌、腎癌等不同癌癥患者進(jìn)行分析。發(fā)現患者在使用廣譜抗生素抑菌后，出現了腸道菌群紊亂，導致抗PD-1療法效果很差，癌癥很快就復發(fā)了。這些患者的總體生存期（OS）比沒(méi)有服用抗生素的患者縮短了近45%。取樣分析發(fā)現，對抗PD-1療法治療效果差的患者體內缺乏一種叫做Akkermansia muciniphila的細菌。研究者們通過(guò)糞便移植（Fecal microbiota transplantation, FMT）的方法，將患者的腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠體內。結果發(fā)現，免疫療法有效者的腸道微生物恢復了小鼠對免疫療法的應答；而免疫療法無(wú)效者的腸道微生物移植后，小鼠依舊對免疫療法沒(méi)反應。如果讓移植了免疫療法無(wú)效者的腸道菌群的小鼠再口服Akkermansia muciniphila細菌，則能恢復免疫療法的療效。芝加哥大學(xué)和德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心的研究團隊則都聚焦在黑色素瘤上。前者研究發(fā)現，對免疫療法有效患者的腸道微生物中長(cháng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產(chǎn)氣柯林斯菌（Collinsellaaerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）的豐度較高，將他們的腸道微生物移植給無(wú)菌小鼠后，可以顯著(zhù)增強小鼠腫瘤免疫應答和腫瘤控制。后者的研究則發(fā)現對免疫療法有效患者體內富含疣微菌（Ruminococcaceae），有效患者腸道細菌的合成代謝通路更為豐富，有著(zhù)更強的抗腫瘤免疫力。
腸道微生物對免疫反應機制的影響
美國國立衛生研究院（NIH）的Tim Greten博士研究團隊發(fā)現，腸道微生物可以通過(guò)代謝產(chǎn)物膽汁酸特異性調節肝臟中自然殺傷T（NKT）細胞的數量，從而調控肝臟腫瘤的生長(cháng)。他們的研究不僅證明腸道微生物和免疫反應之間存在關(guān)聯(lián)，還闡述了腸道微生物如何影響肝臟中免疫反應的完整機制。
肝臟和腸道通過(guò)門(mén)靜脈循環(huán)相連。在這個(gè)系統中，血液從腸流出，通過(guò)門(mén)靜脈，肝臟的血竇來(lái)解毒，進(jìn)入肝靜脈，然后再回到心臟和肺。初級膽汁酸是在肝臟中合成，隨著(zhù)膽汁進(jìn)入腸道中，能被腸道微生物中的梭菌屬（Clostridium）細菌轉化為次級膽汁酸，少量膽汁酸會(huì )隨著(zhù)糞便排出體外，其余的會(huì )被腸上皮細胞吸收，通過(guò)門(mén)靜脈血液回到肝臟中，如此循環(huán)。研究者使用的三種抗生素中的萬(wàn)古霉素是靶向梭菌屬細菌在內的革蘭氏陽(yáng)性菌的。使用萬(wàn)古霉素殺死梭菌屬細菌后，初級膽汁酸的轉化較少，回到肝臟中的初級膽汁酸增加，刺激肝臟中的肝竇內皮細胞產(chǎn)生更多的負責招募免疫細胞的趨化因子CXCL16。NKT細胞表面表達趨化因子受體6（CXCR6），CXCL16是它唯一的配體，因此可招募NKT細胞在肝臟中聚集。NKT細胞兼具T細胞和自然殺傷（NK）細胞的性質(zhì)與功能，從而殺傷腫瘤細胞，控制腫瘤的生長(cháng)（如圖1）。
圖1. 腸道微生物通過(guò)膽汁酸對肝臟中自然殺傷T細胞和腫瘤的調節
圖片引自文獻[6]
研究人員通過(guò)檢測肝癌患者的非腫瘤肝臟組織，他們發(fā)現CXCL16的表達水平與初級膽汁酸的水平呈正相關(guān)關(guān)系，與次級膽汁酸呈負相關(guān)。說(shuō)明這個(gè)免疫反應機制在人體中也是成立的。
上述的動(dòng)物實(shí)驗和臨床研究表明，保持腸道微生物的多樣化和相對平衡有助于維持機體內穩態(tài)。不同個(gè)體間微生物菌群存在異質(zhì)性，腸道微生物的組成差異決定機體免疫差異，從而決定腫瘤免疫治療差異。合理調控腸道微生物組成，提高有益菌的豐度，可增強腫瘤免疫治療效果，減輕免疫治療的不良反應。目前的研究中，得出的影響免疫治療的腸道菌群不盡相同，抗生素的使用對免疫治療的增效或者減效也不一致。腸道微生物和癌癥的發(fā)生機制以及在腫瘤免疫治療中的機制仍有待研究。深入研究腸道微生物與腫瘤發(fā)生和治療的機制，將有助于癌癥的防治，未來(lái)可通過(guò)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物與免疫療法結合來(lái)進(jìn)行抗腫瘤治療，以獲得更好更安全的療效，造福更多的癌癥患者。
參考文獻：
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regulates liver cancer via NKT cells[J]. Science 2018. 360(6391): eaan5931.
