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作者：香雪生命科學(xué)-石丹楓
發(fā)布時(shí)間：2021-10-27
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你聽(tīng)說(shuō)過(guò)免疫檢查點(diǎn)（Immune checkpoint）嗎？
我們知道，外界病毒、細菌等異物入侵，或體內細胞衰老、死亡、病變都會(huì )激活人體的免疫系統。免疫系統活化后開(kāi)始清除“異己分子”。而免疫系統如果過(guò)度活化，就會(huì )傷害正常細胞，引起自身免疫病。所謂一物降一物，免疫檢查點(diǎn)就是免疫系統中的抑制性通路，由配體/受體的相互作用所調控。它對于維持自身免疫耐受、調節生理性免疫應答的持續時(shí)間和幅度起重要作用。免疫檢查點(diǎn)分子的概念也在很早就被提出，它的重要功能之一就是控制免疫系統不要“濫殺無(wú)辜”。
免疫檢查點(diǎn)分子有多個(gè)，今天介紹其中的一個(gè)：CTLA-4（Cytotoxic T- Lymphocyte Antigen 4），全名為細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4，又名CD152，是由CTLA-4基因編碼的表達于活化的T細胞表面的一種跨膜蛋白。
關(guān)于CTLA-4的研究，可以追溯到很久以前，且有一個(gè)名字不得不被提起，他就是美國著(zhù)名免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P Allison）。早在1995年，加拿大華裔科學(xué)家Tak Mak和美國Arlene Sharpe的團隊分別報道了CTLA-4基因敲除小鼠會(huì )出現嚴重的自身免疫病并迅速死亡的現象[1,2]。當人們將CTLA-4關(guān)注點(diǎn)放在自身免疫病領(lǐng)域時(shí)，詹姆斯·艾利森教授卻獨具慧眼地發(fā)現了CTLA-4在腫瘤免疫應答系統中的價(jià)值。1996年，他率領(lǐng)團隊在小鼠實(shí)驗中證明，用CTLA-4抗體可增強免疫并治療動(dòng)物腫瘤[3]。當團隊里的其他人還在繼續小鼠實(shí)驗及探索抗腫瘤活性背后的分子機制時(shí)，艾利森教授已經(jīng)在思考其他的事情：他迫切地想要實(shí)現抗CTLA-4活性單抗的臨床試驗。為了說(shuō)服公司研發(fā)人源化的抗CTLA-4活性單抗并進(jìn)行腫瘤臨床試驗，艾利森教授進(jìn)行了各種“花言巧語(yǔ)”般的游說(shuō)，最終，找到了在Medarex公司工作的好友Alan Korman，與自己一同開(kāi)發(fā)人源化的抗CTLA-4活性單抗。Medarex全權負責了人源化的抗CTLA-4活性單抗的開(kāi)發(fā)，然后進(jìn)行一期臨床試驗，以及之后的試驗。這一切，正在改變歷史。后來(lái)的事我們都知道了，伊匹單抗誕生了。詹姆斯·艾利森教授也因此于2018年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
圖1. 2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎授予兩位免疫學(xué)家：美國的詹姆斯·艾利森（James P Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們“發(fā)現負性免疫調節治療癌癥的療法方面的貢獻”。這一發(fā)現為癌癥治療開(kāi)創(chuàng )了全新的免疫治療思路——釋放免疫系統自身的能力來(lái)攻擊腫瘤。（來(lái)源：The official website of the Nobel Prize）
CTLA-4是負性免疫調節通路中的一個(gè)關(guān)鍵分子，我們可以稱(chēng)之為免疫系統的“分子剎車(chē)”。癌癥為了躲避免疫系統的監控，會(huì )利用免疫系統的“分子剎車(chē)”來(lái)抑制機體對惡性腫瘤細胞的免疫應答。詹姆斯·艾利森認為，如果可以暫時(shí)抑制分子剎車(chē)CTLA-4的活性，就能提高免疫系統對腫瘤細胞的攻擊性，達到負負得正的效果。這不同于傳統的免疫療法思路致力于刺激機體的免疫系統，強化其對癌癥的免疫應答。如果把傳統的免疫療法思路比喻成“踩油門(mén)”，那么免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法就是“釋放剎車(chē)”。這是一個(gè)全新的思路。
為了幫助大家更好地理解這一原理，我們需要先了解正常情況下，T細胞是如何被激活的。
T細胞的活化需要兩條信號通路的共同激活：①T淋巴細胞受體（TCR）與抗原呈遞細胞（APC）呈遞的MHC-抗原肽復合物相結合；②抗原呈遞細胞（APC）的B7分子配體（B7-1或B7-2）與T細胞表面的共刺激分子CD28相結合。
CTLA-4高表達于調節性T淋巴細胞（Treg）和激活的T淋巴細胞上，與T細胞表面的共刺激分子CD28具有高度同源性，兩者共用抗原呈遞細胞（APC）的B7分子配體，且CTLA-4與B7的親和力更強。當機體免疫系統被激活后，CTLA-4通過(guò)復雜的機制被上調，過(guò)量表達的CTLA-4與自己的“親兄弟”CD28競爭性結合B7分子配體，抑制共刺激信號，誘導T細胞無(wú)反應性，以及介導Treg的抑制功能，從而抑制了機體的免疫反應。CTLA-4在多種腫瘤浸潤的T細胞中過(guò)表達，導致腫瘤生長(cháng)失控。而靶向CTLA-4的抑制劑可阻斷CTLA-4與B7結合，阻止T細胞抑制信號產(chǎn)生，從而增強特異性抗腫瘤的免疫反應。
圖2. CTLA-4免疫負性調節的原理與CTLA-4抗體的應用原理（來(lái)源：生物制藥小編）
當T細胞被激活后，CTLA-4的表達上調，并與共刺激分子CD28競爭性結合B7配體，抑制了共刺激信號，從而抑制了機體的免疫反應（圖中用Inhibitory表示）；如果用CTLA-4的抗體進(jìn)行封閉，可阻止抑制信號的產(chǎn)生，釋放T細胞的活性，從而增強免疫反應（圖中用Stimulatory表示）。
2011年首個(gè)CTLA-4單抗Ipilimumab（伊匹單抗）獲FDA批準用于治療晚期黑色素瘤，成為第一個(gè)用于腫瘤治療的免疫檢查點(diǎn)藥物，開(kāi)啟了腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑新時(shí)代。與明星靶點(diǎn)PD-1/PD-L1藥物上市后“百花齊放”不同，CTLA-4抑制劑研究起步稍早，但目前此類(lèi)藥物卻仍然只有Ipilimumab獲批上市，足見(jiàn)除了Ipilimumab外全球范圍內其他CTLA-4抑制劑研究進(jìn)度較慢，絕大多數研究仍處于臨床探索階段。遇到的主要問(wèn)題也跟PD-1抗體藥類(lèi)似，那就是應答率有限。未來(lái)可以做的是提高免疫檢查點(diǎn)阻斷的效率以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合療法來(lái)使那些單獨阻斷劑不能治療的病人獲得持久的抗腫瘤響應。
參考文獻：
[1]Tivol, E. A., Borriello, F., Schweitzer, A. N., Lynch, W. P., Bluestone, J. A., & Sharpe, A. H. (1995). Loss of CTLA4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity, 3(5), 541-547.
[2] Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, Thompson CB, Griesser H, Mak TW. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4.[J]. Science, 1995, 270(5238):985-985.
[3] Arthur A Hurwitz , Timothy J. Sullivan , Matthew F Krummel , Raymond A Sobel , James P Allison. Specific blockade of CTLA-4/B7 interactions results in exacerbated clinical and histologic disease in an actively-induced model of experimental allergic encephalomyelitis[J]. Journal of Neuroimmunology, 1997, 73(1-2):57-62.
