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       在人體免疫系統中，有胸腺、淋巴結、脾臟、骨髓和黏膜免疫系統等免疫器官，可以及時(shí)清除體內出現的病原體、腫瘤和衰變凋亡的細胞等“異己”成分，從而維持內環(huán)境的穩定。機體能夠對腫瘤細胞產(chǎn)生免疫應答，為什么有些腫瘤還可以瘋狂生長(cháng)呢？

 

       腫瘤與機體免疫系統相互作用的過(guò)程分為清除期，平衡期和逃逸期三個(gè)階段。腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細胞通過(guò)各種不同的機制逃避免疫系統的識別和攻擊，從而在體內生長(cháng)和增殖。腫瘤細胞免疫原性低下、免疫增強、效應T細胞功能異常、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制相關(guān)細胞和分子等的改變都可能導致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。

 

                                      

局部T細胞與腫瘤細胞相互作用(Jian Cao,2020)

 

腫瘤細胞免疫原性低下

 

MHCⅠ類(lèi)分子減少或缺失：在腫瘤免疫過(guò)程中，腫瘤細胞表面的MHC I類(lèi)分子將其體內表達的抗原肽遞送到細胞表面，抗原肽可以被T細胞表面的TCR識別和結合，從而啟動(dòng)免疫應答。當這個(gè)過(guò)程中的任一環(huán)節發(fā)生異常，都可能導致免疫應答發(fā)生變化。MHC I類(lèi)分子表達減少或缺乏使腫瘤抗原遞呈發(fā)生異常，從而對細胞毒性T淋巴細胞（CTL）產(chǎn)生耐受，可造成腫瘤在宿主體內持續性生長(cháng)、轉移性增強和預后不良。經(jīng)典的HLA I類(lèi)分子的下調或完全抑制會(huì )導致抗原遞呈減弱和CTL識別降低；另外，非經(jīng)典的HLA I類(lèi)分子HLA-G可以通過(guò)與抑制性受體ILT-2、ILT-4和KIR2DL4直接結合，對NK細胞、T淋巴細胞和抗原遞呈細胞發(fā)揮抑制作用。

 

抗原加工處理缺陷：腫瘤細胞通過(guò)修飾、下調或完全失去細胞表面抗原等多種方式使得抗原在合成和加工過(guò)程中出現異常，腫瘤細胞缺乏有效的抗原表位，HLA遞呈抗原受阻或TCR無(wú)法正常識別抗原肽，從而躲避免疫系統的識別。同時(shí)，腫瘤細胞也會(huì )由于基因突變而發(fā)生抗原漂移，改變細胞毒性T細胞對抗原的識別。

 

缺乏共刺激信號：T細胞激活除了需要TCR識別肽-MHC復合物外，還需要共刺激信號。例如，B7家族是重要的協(xié)同刺激分子，可促進(jìn)或抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生。許多腫瘤細胞缺乏B7分子或其他黏附分子，無(wú)法為T(mén)細胞激活提供共刺激信號。

 

免疫增強

 

免疫增強是指血清中存在封閉因子，遮蓋了腫瘤細胞表面的抗原決定簇，從而有利于腫瘤細胞逃避效應細胞的識別和攻擊。腫瘤細胞或微環(huán)境中的細胞分泌過(guò)多的多糖分子、黏蛋白可覆蓋腫瘤蛋白表面的抗原表位，或形成纖維外殼，導致抗原無(wú)法被T細胞識別。腫瘤免疫增強不僅與封閉因子有關(guān)，某些致敏淋巴細胞通過(guò)過(guò)繼性注入帶瘤宿主，也可刺激腫瘤細胞的生長(cháng)。

 

效應T細胞功能異常

 

腫瘤免疫作用除了受腫瘤細胞自身、腫瘤細胞和T細胞之間的作用影響外，T細胞的狀態(tài)和功能能也對腫瘤免疫產(chǎn)生影響。在癌癥患者中，腫瘤微環(huán)境的改變顯著(zhù)影響了T細胞的表型和功能。T細胞通過(guò)識別肽-MHC復合物，啟動(dòng)下游的信號轉導系統，發(fā)生腫瘤免疫應答。當T細胞功能發(fā)生改變，例如T細胞衰老；T細胞在癌組織、炎癥部位被長(cháng)期激活導致的T細胞耗竭；弱的共刺激信號和高抑制信號引起的T細胞無(wú)能等都可能導致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。

 

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制相關(guān)細胞和分子

 

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細胞生長(cháng)、增殖和轉移的周?chē)h(huán)境，除了腫瘤細胞外，還包括免疫細胞、免疫抑制相關(guān)的細胞、蛋白酶、細胞因子等多種成分。由于腫瘤的迅速生長(cháng)，導致腫瘤微環(huán)境整體呈現缺氧狀態(tài)，腫瘤細胞和外周組織細胞大量凋亡，細胞碎裂釋放的趨化因子會(huì )引起炎癥反應，從而改變腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制相關(guān)細胞和分子參與腫瘤免疫逃逸作用。

 

免疫抑制相關(guān)細胞：髓樣抑制性細胞（MDSC）、調節性T細胞(Treg)、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）和腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞可通過(guò)分泌細胞因子、細胞間相互作用等途徑抑制T細胞的增殖和功能。腫瘤及其微環(huán)境中的細胞因子等可誘導MDSC的趨化和產(chǎn)生，MDSC可以抑制樹(shù)突狀細胞的抗原提呈功能、抑制T細胞活化增殖。腫瘤細胞及微環(huán)境中的趨化因子CCL22可與Treg表面的CCR4作用，募集Treg至腫瘤組織中，而Treg的聚集抑制腫瘤特異性T細胞的免疫功能。Treg可通過(guò)競爭性結合IL-2、分泌IL-10、TGFβ、PGE誘導其他因子的產(chǎn)生的多種方式發(fā)揮抑制作用。腫瘤相關(guān)巨噬細胞參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，增強腫瘤侵襲與轉移，通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等參與免疫抑制作用。

 

腫瘤微環(huán)境中存在多種蛋白酶：腫瘤微環(huán)境中不同細胞分泌IDO、ARG、NOS、COX等多種蛋白酶，通過(guò)調節體內氨基酸或脂類(lèi)的代謝發(fā)揮免疫抑制功能。

 

腫瘤細胞分泌免疫抑制因子：腫瘤細胞可分泌多種免疫抑制因子和表達某些蛋白分子，從而下調免疫效應細胞的活性。TGF-β、IL-10、VEGF具有負調節機體對腫瘤的免疫應答和促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的作用。

 

       在細胞信號通路中，各種細胞之間的相互作用、蛋白質(zhì)和細胞因子的關(guān)系錯綜復雜、不同的免疫抑制因子之間也存在相互作用共同調節腫瘤免疫逃逸過(guò)程。在機體中，腫瘤免疫是一個(gè)復雜的過(guò)程，涉及到細胞自身和微環(huán)境之間多種細胞、蛋白質(zhì)、細胞因子之間的作用，而腫瘤的基因組不穩定性為其逃避免疫系統的攻擊提供更多的方式，從而在體內生長(cháng)和增殖。

 

參考資料：

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