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       近年來(lái)，癌癥治療發(fā)展迅速，免疫治療已經(jīng)成為僅次于手術(shù)、化療和放療的一種成熟的癌癥治療方法。免疫治療作為一種新興的治療手段，主要是通過(guò)基因改造的手段提高T細胞對特異性癌癥細胞抗原的識別能力和殺傷能力，然后再回輸到人體來(lái)殺滅癌細胞。新抗原被認為是非自我的，并且觸發(fā)的免疫反應不受中樞和外周耐受影響，因此，擁有腫瘤特異性和高度免疫原性的新抗原成為了免疫治療的理想靶標。新抗原在正常組織中是不存在的，是腫瘤細胞由于各種腫瘤特異性改變（基因組，轉錄組和蛋白質(zhì)組變異）而產(chǎn)生的新形成外源蛋白。

 

1.基因組變異

 

       體細胞基因組的改變，包括單核苷酸突變（SNVs）、堿基插入和缺失（INDELs）和基因融合，是促進(jìn)腫瘤新抗原產(chǎn)生的主要因素。

 

       SNVs是腫瘤細胞基因組水平上最常見(jiàn)的突變類(lèi)型，他們可以產(chǎn)生不同于野生型蛋白的突變肽并被MHC-I呈遞。另外SNVs也可能出現在線(xiàn)粒體DNA (mtDNA)中，研究發(fā)現，mtDNA中的非同義的單核苷酸多態(tài)性（SNP）可以產(chǎn)生大量的突變肽并具有免疫原性，這些突變肽也是新抗原的來(lái)源之一。INDELs突變主要是由基因組中堿基對的插入或缺失引起，也稱(chēng)移碼突變，經(jīng)常導致出現非同義的新ORFs。移碼INDELs可產(chǎn)生很多類(lèi)型的新抗原，并且與MHC-I的結合親和力增加，這意味著(zhù)與SNVs相比，INDELs是具有更高的免疫原性突變類(lèi)型。基因融合是腫瘤中另一種重要的突變類(lèi)型，可以通過(guò)間充質(zhì)缺失、染色體易位或染色體倒置產(chǎn)生許多新抗原。在一項關(guān)于腫瘤融合新抗原的綜合研究中，通過(guò)對TCGA數據庫的三個(gè)數據集的分析發(fā)現，融合突變可以產(chǎn)生很多的新的ORFs，產(chǎn)生的新抗原是SNVs和INDELs的6倍，特異性候選新抗原是SNVs和INDELs的11倍。融合新抗原與SNVs和INDELs產(chǎn)生的新抗原相比，更容易誘導更強的免疫反應，而移碼融合產(chǎn)生的新抗原比框內融合新抗原具有更好的免疫原性。

 

2.轉錄組變異

 

       mRNA的選擇性加工、多聚腺苷酸化（pA）、RNA編輯和所謂的非編碼性為腫瘤特異性新抗原提供多樣性。

 

       腫瘤中異常的mRNA選擇性加工是腫瘤特異性新抗原的另一個(gè)潛在來(lái)源，主要包括順式作用突變、剪接因子的反式作用力改變和無(wú)義介導的RNA衰變（NMD）。順式作用元件突變主要包括5’和3’端可變剪接位點(diǎn)的確定，內含子保留、外顯子跳躍和相互排斥的外顯子，有研究發(fā)現，在腫瘤中獨有的外顯子-外顯子連接，通過(guò)翻譯，這類(lèi)連接大多數都可以表達新的抗原。反式作用力改變是剪接因子的體細胞突變導致剪接變體的改變，誘發(fā)整個(gè)基因組新抗原的產(chǎn)生。NMD調控機制由于在腫瘤細胞中經(jīng)常受損，使異常的轉錄本避免了降解，導致新抗原產(chǎn)生。總之，這些mRNA的可變加工異常導致衍生出了許多異常多肽，促進(jìn)了新抗原的產(chǎn)生。

 

       與RNA剪接類(lèi)似，聚腺苷酸化（pA）和RNA編輯可以改變腫瘤細胞的蛋白質(zhì)組學(xué)特征，從而增加潛在的免疫治療靶點(diǎn)。大多數選擇性多聚腺苷酸化（APA）發(fā)生在mRNA的3’非翻譯區。而一些APA事件發(fā)生在最后一個(gè)外顯子上游的內含子區域，這些被稱(chēng)為內含子多聚腺苷酸化（IPA）。IPA可導致截短或非編碼轉錄本的產(chǎn)生，這些轉錄本有可能成為腫瘤特異性免疫治療的靶點(diǎn)。RNA編輯是一種重要的前mRNA處理方法，它可以通過(guò)改變RNA序列中的特定核苷酸來(lái)誘導非同義替換，從而產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)。另外，一些以前被定義為非編碼的區域現在被發(fā)現具有編碼功能，通過(guò)研究這些新定義的具有編碼能力的基因可以由MHC-I遞呈的抗原肽，其中一些抗原已經(jīng)被確定為T(mén)IL免疫治療的靶標。

 

3.蛋白質(zhì)組變異

 

       翻譯失調是腫瘤發(fā)生的一個(gè)特征，它為腫瘤特異性新抗原提供了一個(gè)重要的新來(lái)源。蛋白質(zhì)組學(xué)的變異還來(lái)自于翻譯后修飾（PTMs）、蛋白酶體加工和抗原加工相關(guān)轉運體（TAP）的功能異常。

 

       異常的PTMs，包括糖基化、O-連接的β-n-乙酰葡萄糖胺（o-GlcNAc）和磷酸化，可以在腫瘤中產(chǎn)生由MHC復合物遞呈的新抗原肽。大比例的突變可能會(huì )增加新的n-糖基化位點(diǎn)的形成，異常的磷酸化可通過(guò)促進(jìn)表位與MHC分子結合或通過(guò)改變呈遞表位的抗原特征，這兩個(gè)異常都會(huì )導致新抗原的產(chǎn)生。大多數腫瘤抗原需要蛋白酶體加工和TAP介導肽的轉運。然而，大多數腫瘤最終會(huì )獲得抗藥性和免疫逃逸。據報道稱(chēng)，腫瘤可以通過(guò)產(chǎn)生缺陷的HLA-I抗原處理途徑或下調相關(guān)基因的表達來(lái)避免被T細胞識別。科學(xué)家們在一些HLA-I低/TAP缺陷的腫瘤中發(fā)現了一類(lèi)新的抗原，稱(chēng)為與受損的多肽加工相關(guān)的T細胞表位(TEIPP)。TEIPP可以激活特異的CD8+T細胞，并殺死這些TAP缺陷的癌細胞，是一類(lèi)來(lái)自腫瘤自身管家蛋白的未突變抗原。

 

 

       新抗原的產(chǎn)生是基因組、轉錄組和蛋白質(zhì)組水平改變的結果。目前的研究主要集中在SNVs和INDELs，他們是腫瘤細胞中最常見(jiàn)的基因組水平突變類(lèi)型。然而，由SNVs和INDELs產(chǎn)生的新抗原的臨床應用受到了其患者特異性和較差的免疫原性的限制，導致對癌癥患者的臨床獲益較少。越來(lái)越多的證據表明，腫瘤新抗原的其他來(lái)源，如基因融合、選擇性剪接變體和PTMs，可能是較有吸引力的免疫治療新靶點(diǎn)。基因融合產(chǎn)生的新抗原，尤其是移碼融合產(chǎn)生的新抗原，具有更好的免疫原性，且已被納入許多臨床試驗。此外，由基因融合、癌癥驅動(dòng)基因的復發(fā)性突變、非編碼區和異常PTMs產(chǎn)生的新抗原更有可能在患者之間共享，從而為免疫治療提供現成的公共新抗原。綜上所述，充分研究利用新抗原可為癌癥細胞治療提供更廣闊的應用前景，使之成為一種更加持續且有效的治療方法。

 

參考文獻：Xie N , Shen G , Gao W , et al. Neoantigens: promising targets for cancer therapy[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy.