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作者：香雪生命科學(xué)-梁鈺霜
發(fā)布時(shí)間：2023-10-13
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近幾十年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)阻斷和CAR-T治療是臨床免疫治療的兩個(gè)重要成果。但是，這兩種方法對大多數實(shí)體瘤的療效有限，在實(shí)體瘤治療中失敗的原因包括腫瘤細胞的低抗原性、效應T細胞的低浸潤以及腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的多種機制。新的過(guò)繼細胞療法已經(jīng)被嘗試用于實(shí)體瘤治療，包括TCR-T、CAR -自然殺傷細胞(CAR-NK)和CAR-巨噬細胞(CAR-M)，與CAR-T相比，這些新的過(guò)繼細胞療法在治療實(shí)體腫瘤方面具有很大的優(yōu)勢。
TCR-T
T淋巴細胞是主要的免疫效應細胞，它們在CD3、CD4、CD8和共刺激因子的幫助下，通過(guò)TCR識別HLA呈遞的抗原。TCR是一種由α和β鏈組成的異二聚體，這個(gè)異二聚體通過(guò)進(jìn)一步與CD3?/γ/δ/ζ亞單位組合形成功能性受體來(lái)進(jìn)行識別。CAR識別的腫瘤抗原必須位于癌細胞表面，TCR可以識別來(lái)自任何細胞區室的HLA呈遞肽，而癌細胞中的腫瘤抗原主要在細胞內，因此在靶向癌細胞方面，TCR-T可能更優(yōu)于CAR-T。由于HLA編碼基因在人類(lèi)基因組中是最具多態(tài)性的，迄今已鑒定出超過(guò)20000個(gè)HLA-I類(lèi)等位基因，與CAR-T療法相比，TCR-T治療不僅要表達靶向抗原，還要表達相應的抗原限制性HLA等位基因。因此，TCR-T療法通常局限于相對常見(jiàn)的HLA等位基因的TCR。
CARs和TCRs的抗原識別
CAR-NK
NK細胞是從普通淋巴祖細胞分化而來(lái)的免疫細胞之一，是實(shí)體瘤中的天然免疫細胞。CAR-NK細胞具有抗原非依賴(lài)性和抗原依賴(lài)性的腫瘤殺傷能力，比CAR-T或TCR-T細胞具有更強的殺傷能力。CAR依賴(lài)性殺傷依賴(lài)于細胞表面的TSAs（tumor-specific antigens）或TAAs（tumor-associated antigens）。非CAR依賴(lài)性殺傷依賴(lài)于各種跨膜或細胞內抗原對NCRs（Natural cytotoxicity receptor）的激活。但是CAR-NK只有少量的NK細胞浸潤TME，而且NK細胞的半衰期較短(<10天)，這表明需要反復給藥才能達到持久的反應。
CAR-M
巨噬細胞是大多數實(shí)體瘤中主要的免疫細胞群，它們具有高度的多樣性，并在TME刺激下在M1和M2亞型之間表現出表型和功能的動(dòng)態(tài)變化。CAR-M比CAR-T具有一些潛在的優(yōu)勢，包括高腫瘤內遷移能力、抗原依賴(lài)性/非依賴(lài)性吞噬作用、增強抗原呈遞能力以及重塑免疫抑制微環(huán)境等。目前CAR-M仍處于起步階段，沒(méi)有臨床試驗。且CAR-M有明顯的局限性，一方面巨噬細胞在TME中的作用和功能是動(dòng)態(tài)變化的，來(lái)自腫瘤細胞和其他TME的外部刺激可以誘導巨噬細胞的作用和功能，因此CAR-M可能表現出促進(jìn)腫瘤發(fā)展；另一方面巨噬細胞的壽命可以長(cháng)達幾個(gè)月，這表明CAR-M的治療效果可以持續很長(cháng)時(shí)間，也極大可能發(fā)生潛在的不良反應，如CRS（Cytokine release syndrome）、肝功能衰竭和神經(jīng)毒性。
CAR-T療法在造血系統惡性腫瘤的臨床免疫治療中取得了里程碑式的成就，然而在實(shí)體腫瘤的應用中仍然存在很大的障礙。與CAR-T相比，新的過(guò)繼細胞療法TCR-T、CAR- NK和CAR- M在治療實(shí)體腫瘤方面具有很大的優(yōu)勢，值得進(jìn)一步探索和期待。
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2.Shafer P, Kelly LM, Hoyos V. Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects[J]. Front Immunol. 2022 Mar 3;13:835762.
