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       惡性腫瘤俗稱(chēng)癌癥已成為威脅人類(lèi)健康的一大殺手。手術(shù)治療和放化療是過(guò)往最常見(jiàn)的治療手段。傳統的治療方法副作用較大，易復發(fā)，且對晚期癌癥患者的作用有限。近年來(lái)腫瘤免疫治療的發(fā)展給癌癥晚期的病人帶來(lái)了新的希望。其中，細胞過(guò)繼免疫治療是腫瘤免疫治療這個(gè)賽道的熱點(diǎn)之一。而抗原在細胞過(guò)繼免疫治療中起著(zhù)重要的作用。那么抗原究竟是什么呢？今天，小編就給大家詳談一下抗原這位“大佬”。

 

       抗原是指任何可以誘導免疫應答的物質(zhì)，它通常被T或B細胞表面的受體識別并結合，激活T、B細胞增殖、分化及產(chǎn)生效應產(chǎn)物¹。抗原誘導的免疫應答具有特異性，特定抗原就只能刺激機體產(chǎn)生對應該抗原的活化T/B細胞或抗體，且只能與該淋巴細胞或抗體進(jìn)行特異性結合。抗原的特異性這一特征給細胞免疫治療提供了精準的可能性。

 

抗原表位

 

       適應性免疫應答之所以具有抗原特異性是由TCR/BCR識別抗原包含的最小的結構單位抗原表位所決定的。表位通常由5-15個(gè)氨基酸殘基組成，也可由多糖殘基或核苷酸組成，是特殊化學(xué)基團。根據抗原表位的氨基酸的空間結構特點(diǎn)，可分為順序表位和構象表位。順序表位是由連續線(xiàn)性排列的氨基酸組成，而構象表位由不連續排列，但空間上相近的形成特定構象的若干個(gè)氨基酸結構組成¹。

 

       T細胞、B細胞根據其識別抗原表位的不同可分為T(mén)細胞表位和B細胞表位。T細胞僅識別由MHC分子遞呈于A(yíng)PC的線(xiàn)性表位,但T細胞表位分為兩種：（1）CD8+T細胞識別的表位，含8-10個(gè)氨基酸，其中第2、9個(gè)氨基酸為錨定氨基酸（2）CD4+ T細胞識別的表位，含13-17個(gè)氨基酸。B細胞識別的抗原表位無(wú)需APC的加工與遞呈，并多為構象表位，少數為線(xiàn)性表位，含5-15個(gè)氨基酸^1,4,5。

 

腫瘤抗原

 

       腫瘤抗原按照特異性分類(lèi)主要可以分為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原。腫瘤特異性抗原指腫瘤細胞特有的而正常細胞沒(méi)有的抗原。腫瘤相關(guān)抗原指腫瘤組織和正常細胞組織均可表達的抗原，只是在癌組織中含量明顯增多。胚胎抗原就屬于此類(lèi)抗原。腫瘤產(chǎn)生的原因很復雜，其中包括基因突變、病毒感染、細胞蛋白異常表達等。不同的成因其腫瘤表達的抗原也有所不同（圖1）。

 

 

圖1. 不同機制產(chǎn)生的常見(jiàn)人類(lèi)腫瘤抗原¹

 

腫瘤抗原遞呈

 

       那么腫瘤抗原是如何在細胞免疫治療尤其是TCR-T當中起到作用呢？首先，抗原被蛋白酶體降解成短肽，然后被與抗原處理相關(guān)的轉運蛋白（TAP）運輸進(jìn)入內質(zhì)網(wǎng)和主要組織相容性復合物（MHC）相結合并通過(guò)高爾基體運輸到細胞表面被T細胞表面受體識別（圖2）。當腫瘤高表達共刺激分子時(shí)，可直接將抗原遞呈給CD8+ T細胞刺激合成IL2,增殖分化為對腫瘤細胞具有殺傷作用的細胞毒性T淋巴細胞（CTL）。這途徑被稱(chēng)為CD8+T細胞的直接激活。當腫瘤細胞不表達或低表達共刺激分子時(shí)，CD8+ T細胞需要活化的CD4+ Th的輔助。CTL可以通過(guò)兩種途徑對突變細胞或腫瘤細胞進(jìn)行特異性殺傷，一是穿孔素-顆粒酶途徑，二是Fas-FasL和TNF-TNFR途徑，也稱(chēng)受體死亡途徑（圖3）

 

 

       這聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)復雜，但如果簡(jiǎn)單把這個(gè)過(guò)程當成做飯那就不難理解了。玩過(guò)胡鬧廚房的小伙伴都知道整個(gè)流程包括取材、切菜，運輸、烹飪、裝盤(pán)以及出菜。如果中間的過(guò)程出了問(wèn)題會(huì )導致要么上錯菜，要么廚房就炸了。抗原處理的整個(gè)過(guò)程也是如此。TCR分子需要識別MHC遞呈的通過(guò)一系列處理的抗原才能引起機體的免疫應答。為了更方便大家理解，接下來(lái)就以胡鬧廚房當中的洋蔥湯為例說(shuō)明一下（圖4）。

 

       要做一碗洋蔥湯首先要取出洋蔥，然后用菜刀把洋蔥切片，把洋蔥片用碟子運送到鍋里烹飪，最后裝盤(pán)送到的相應的客人手中。在這里，抗原所在蛋白就等于洋蔥，而菜刀就是蛋白酶體。作為“洋蔥”的抗原蛋白被視為“菜刀”的蛋白酶體處理后成為“洋蔥片”也就是短肽，接著(zhù)被用碟子也就是轉運蛋白運送到內質(zhì)網(wǎng)這個(gè)“鍋”里和主要組織相容性復合物（MHC）相結合。最后，服務(wù)員“高爾基體”把做好的洋蔥湯送給“客人”也就是T細胞表面受體被識別（圖4）。

 

 

腫瘤抗原的應用

 

      腫瘤抗原常被視為腫瘤標志物而廣泛運用于臨床的檢測和診斷當中，同時(shí)它也是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。腫瘤抗原的發(fā)現與選擇也是腫瘤免疫學(xué)研究的重要問(wèn)題。其中TCR-T細胞免疫藥物研發(fā)階段所選的熱門(mén)抗原靶點(diǎn)有NY-ESO1、PRAME、KRAS G12V/D、MAGEA4等（圖5）。

圖5. TCR細胞療法排名前十的靶點(diǎn)及其藥物所屬研發(fā)階段的分布³

       目前為止，TCR-T細胞免疫治療這條賽道中，針對滑膜肉瘤靶向MAGEA4/A2抗原的TCR-T跑在最前面，也就是Adaptimmune的產(chǎn)品Afami-cel(ADP-A2M4)，目前處于申請上市階段。國內走在最前面的是香雪生命科學(xué)（XLifeSc），現在已有兩個(gè)產(chǎn)品獲得IND批件，其中一個(gè)是TAEST16001, 適應癥為軟組織肉瘤，靶向HLA-A*0201 NY-ESO1抗原，目前正在進(jìn)行臨床II期的研究；而另外一個(gè)產(chǎn)品是TAEST 1901,適應癥為肝癌，靶向HLA-A*0201 AFP抗原，即將啟動(dòng)I期臨床研究。

 

參考文獻：

1．孫遜、凌虹、楊巍（主編）2022，醫學(xué)免疫學(xué)（第9版），高等教育出版社

2. Coulie,P.G.,Van Den Eynde,B.J.,Van Der Bruggen,P.&Boon,T.2014,Tumour antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy.Nature Reviews Cancer,14(2),135-146

3. PatSnap 2023，https://synapse.zhihuiya.com/                                                                                            

4．Sidney,J.,Peters,B.,&Sette,A. 2020,Epitope prediction and identification-adaptive T cell responses in humans. Seminars in immunology,Vol 50

5. Sun,P.,Ju,H.,Zhang,B.,Gu,Y.,Liu,B.,Huang,Y…Li,Y. 2015,Conformational B-cell epitope prediction method based on antigen preprocessing and mimotopes analysis. Biomed Research International,1-8