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作者：香雪生命科學(xué)-侯瑜
發(fā)布時(shí)間：2024-03-20
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NATURE NEWS FEATURE, 31 January 2024
三維模型系統展示神經(jīng)細胞（紅色）與癌細胞（綠色）之間的相互作用
科學(xué)家們正在探索癌癥與神經(jīng)系統之間的聯(lián)系。而阻斷它們之間的“對話(huà)”是否能有助于疾病的治療呢？
2017 年，斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的癌癥神經(jīng)科學(xué)家Humsa Venkatesh在觀(guān)察人腦膠質(zhì)瘤的電活動(dòng)風(fēng)暴時(shí)，被電腦屏幕上閃過(guò)的一道綠色亮光所震驚。她原以為癌變的腦細胞之間只會(huì )有一些低程度的細胞間相互交流(背景噪音)，就像健康的腦細胞那樣。但事實(shí)上，她發(fā)現這些信號交流是連續且快速的。Venkatesh說(shuō)道，“我可以看到這些腫瘤細胞在發(fā)光，它們明顯是電活躍的。”她立刻開(kāi)始思考這一發(fā)現的含義。科學(xué)家們沒(méi)有想到，癌細胞——即使是大腦中的癌細胞——也能相互交流到如此程度。也許腫瘤持續的電信號交流幫助它生存，甚至生長(cháng)。隨后，Venkatesh 的研究成果于2019 年發(fā)表在Nature上，與同期發(fā)表的另一篇文章得出了同樣的結論：神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有電活性，腫瘤甚至可以將自己連接到神經(jīng)回路中，直接接受來(lái)自神經(jīng)元的刺激，以幫助自身生長(cháng)。
這些發(fā)現在癌癥神經(jīng)科學(xué)這一新興領(lǐng)域起到關(guān)鍵作用。在這一領(lǐng)域，研究人員正在分析癌癥（甚至是腦外癌癥）利用神經(jīng)系統為自身謀利的多種方式。就像腫瘤募集血管來(lái)養活自己并生長(cháng)一樣，癌癥從開(kāi)始到擴散都依賴(lài)于神經(jīng)系統。腫瘤學(xué)和神經(jīng)科學(xué)之間的相互作用才剛剛被揭開(kāi)，這是腫瘤環(huán)境中曾被忽視的一環(huán)。科學(xué)家們開(kāi)始去了解哪些神經(jīng)元和信號參與其中，但新發(fā)現的與免疫系統的相互作用使情況變得更加復雜。隨著(zhù)科學(xué)家對癌癥與神經(jīng)系統關(guān)系的深入研究，出現了針對這些聯(lián)系的治療方法，其中一些療法使用現有的藥物來(lái)改善癌癥患者的預后。澳大利亞墨爾本莫納什大學(xué)的癌癥生物學(xué)家Erica Sloan說(shuō)：“我們的目標是幫助病人。的確，理解生物學(xué)層面上發(fā)生的事情是一種智力上的樂(lè )趣，但關(guān)鍵的目標是，‘我們如何轉化利用?’”
一個(gè)免疫細胞（左）緊挨一個(gè)癌細胞（腦室管膜細胞瘤）
神經(jīng)元與癌細胞的聯(lián)系
科學(xué)家首次發(fā)現神經(jīng)元與癌細胞之間的聯(lián)系是在大約200年以前。在19世紀中葉，法國解剖學(xué)家和病理學(xué)家Jean Cruveilhier描述了一個(gè)乳腺癌入侵腦神經(jīng)的病例。長(cháng)期以來(lái)，科學(xué)家和醫療專(zhuān)家認為，神經(jīng)被動(dòng)地充當癌癥及其相關(guān)疼痛的傳輸通道。Venkatesh的顧問(wèn)、斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的神經(jīng)腫瘤學(xué)家Michelle Monje說(shuō)，許多人認為神經(jīng)系統是“受害者——被癌癥摧毀或破壞的結構”。但在20世紀90年代末，泌尿病理學(xué)家Gustavo Ayala開(kāi)始對這種相互作用進(jìn)行更深入一點(diǎn)的研究。他將老鼠的神經(jīng)置于散布著(zhù)人類(lèi)前列腺癌細胞的培養皿中，在24小時(shí)內，神經(jīng)開(kāi)始長(cháng)出稱(chēng)為神經(jīng)突的小分支，這些分支伸向患病的細胞。一旦它們接觸，癌細胞就會(huì )沿著(zhù)神經(jīng)移動(dòng)，直到它接觸到神經(jīng)元細胞體。
神經(jīng)不只是旁觀(guān)者：它們積極地尋找與癌癥的聯(lián)系。Ayala說(shuō)：“我認為這是真的，我決定把它作為我的事業(yè)。”2008年，Ayala報道了一個(gè)奇怪的現象，與從健康前列腺中提取的樣本相比，從接受手術(shù)的人身上獲取的前列腺癌腫瘤含有更多的神經(jīng)纖維軸突。然而，并不是所有人都覺(jué)得這個(gè)結果很奇怪。一些科學(xué)家開(kāi)始將腫瘤視為器官本身，因為它們包含多種細胞類(lèi)型、支架結構、血管和其他一些能與癌細胞團塊區分開(kāi)來(lái)的成分。然而，這些浸潤癌細胞的神經(jīng)是從哪里來(lái)的，使研究者感到困惑。接下來(lái)幾年的研究表明，腫瘤組織里面的某些細胞可以轉變?yōu)樯窠?jīng)元，或者至少能夠獲得神經(jīng)元樣特征。在2019年，巴黎法國國家衛生與醫學(xué)研究所的癌癥生物學(xué)家Claire Magnon和她的同事報告了另一個(gè)新發(fā)現：他們觀(guān)察到神經(jīng)祖細胞通過(guò)血液到達小鼠的前列腺腫瘤，在那里它們定居并發(fā)育成神經(jīng)元。2020年，另一個(gè)研究小組發(fā)現，癌癥可以迫使神經(jīng)元改變它們的身份。在一項對小鼠口腔癌的研究中，研究人員發(fā)現，一組感覺(jué)神經(jīng)元獲得了交感神經(jīng)元的特征。交感神經(jīng)元負責“戰斗或逃跑”反應，這種神經(jīng)元通常在口腔中很少見(jiàn)。這項研究的共同領(lǐng)導者，休斯頓德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心的癌癥神經(jīng)科學(xué)家Moran Amit說(shuō)：“現在他們身兼兩職。”這種轉化可能有助于腫瘤生長(cháng)，因為交感神經(jīng)已被證明對某些癌癥有益。
神經(jīng)類(lèi)型和它們對腫瘤的影響之間的關(guān)系是復雜的。例如，在胰腺中，對腫瘤有相反作用的兩種類(lèi)型的神經(jīng)之間存在推拉作用：交感神經(jīng)釋放信號參與惡性正返饋循環(huán)從而幫助癌癥的發(fā)展，而負責“休息和消化”反應的副交感神經(jīng)則發(fā)出阻止疾病進(jìn)展的化學(xué)信號。但在胃癌中情況恰恰相反，副交感神經(jīng)信號促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。在前列腺癌中情況又不同，兩種類(lèi)型的神經(jīng)都有助于腫瘤，交感神經(jīng)在癌癥發(fā)展的早期階段起作用，副交感神經(jīng)促進(jìn)晚期擴散。
紐約市哥倫比亞大學(xué)的胃腸病學(xué)家Timothy Wang說(shuō)：“每種癌癥與神經(jīng)系統的相互作用都有所不同“。這意味著(zhù)針對不同癌癥類(lèi)型、癌癥如何與神經(jīng)系統連接、癌癥如何利用神經(jīng)系統，治療靶點(diǎn)是特異的。
神經(jīng)對癌癥的庇護：
神經(jīng)元可以對癌癥產(chǎn)生直接影響，也可以通過(guò)抑制免疫系統從而使其不能有效地對抗腫瘤來(lái)間接發(fā)揮作用。2022年的一項發(fā)現暗示了這樣一種機制：一種由感覺(jué)神經(jīng)釋放的稱(chēng)為降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的化學(xué)物質(zhì)，可以抑制某些免疫細胞的活性，使它們無(wú)法抵御癌癥。神經(jīng)元可以抑制免疫細胞的活性以保護自身，因為過(guò)多的炎癥會(huì )傷害它們。所以，匹茲堡大學(xué)的癌癥神經(jīng)學(xué)家Jami Saloman說(shuō)，神經(jīng)不僅為癌癥擴散提供了一條路線(xiàn)和支架，而且似乎還提供了一個(gè)安全港。Davis說(shuō)，腫瘤可以“把自己塞進(jìn)神經(jīng)”，在那里它能免于受到免疫系統和藥物的攻擊而得到保護，因為藥物很難進(jìn)入神經(jīng)。因此，癌細胞可以在這里逗留，等待著(zhù)生物制劑和化療風(fēng)暴的過(guò)去，然后再重出江湖。
癌癥對大腦的影響
一些最具侵襲性的癌癥會(huì )影響大腦。Venkatesh和其他人發(fā)現，癌細胞甚至與神經(jīng)元形成直接的突觸，這些神經(jīng)元發(fā)出的信號幫助它們生長(cháng)。2019的一篇論文表明，大腦中的乳腺癌轉移也可能形成突觸樣連接，此前的研究已經(jīng)將腦轉移與認知障礙聯(lián)系起來(lái)。
腦癌在很多方面似乎都表現得像腦細胞一樣。去年11月，Monje的實(shí)驗室報告說(shuō)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤利用一種經(jīng)典的腦信號傳遞方法來(lái)加強神經(jīng)元的輸入。當接觸到一種可以幫助神經(jīng)元生長(cháng)的稱(chēng)為腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子的蛋白質(zhì)時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞就會(huì )產(chǎn)生更多的受體來(lái)接收神經(jīng)元發(fā)出的信號。Monje說(shuō)：“這和健康的神經(jīng)元在學(xué)習和記憶中使用的機制完全一樣，癌癥并沒(méi)有真正發(fā)明出什么新東西，它只是劫持了已經(jīng)存在的過(guò)程。”
此外，就像神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò )一樣，一些膠質(zhì)瘤細胞可以產(chǎn)生自己的節律性電活動(dòng)波。海德堡德國癌癥研究中心的神經(jīng)腫瘤學(xué)家Frank Winkler說(shuō)：“它們就像跳動(dòng)的小心臟”。這些電涌通過(guò)一種被稱(chēng)為腫瘤微管的薄而細的橋狀網(wǎng)絡(luò )結構輻射到整個(gè)癌細胞，Winkler的小組幾年前就開(kāi)始研究這種結構。這種活動(dòng)編排了癌細胞的增殖和存活，就像神經(jīng)回路形成過(guò)程中的起搏神經(jīng)元編排活動(dòng)一樣。Winkler說(shuō)：“癌癥再次劫持了神經(jīng)發(fā)育的一個(gè)重要神經(jīng)機制。”
腦癌甚至會(huì )對整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )產(chǎn)生影響。去年5月的一項研究發(fā)現，神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以重塑大腦中的整個(gè)功能回路來(lái)養活自己：腫瘤浸潤言語(yǔ)產(chǎn)生區域的病人被要求說(shuō)出音頻中描述的或圖片中顯示的項目，他們大腦表面的電極顯示，語(yǔ)言任務(wù)不僅刺激了那些關(guān)鍵的語(yǔ)言區域——整個(gè)腫瘤浸潤區域，其外通常不參與語(yǔ)言生成的區域的活動(dòng)也增加了。腫瘤與大腦其他部分在功能上的連接越緊密，人們在任務(wù)中的表現就越差，他們的預期壽命也就越短。
治療對策
這些初步發(fā)現暗示了潛在的癌癥治療方法，而且還揭示了為什么現有的治療往往會(huì )帶來(lái)大腦衰竭的副作用。Venkatesh說(shuō)，許多接受化療的人都會(huì )經(jīng)歷認知能力下降，或稱(chēng)“化療腦”，以及身體其他部位神經(jīng)纖維的退化。盡管化療是一種有效的治療癌癥的方法，但如果化療破壞了身體其他部位的神經(jīng)元，顯然對患者不利。
一種策略是針對神經(jīng)系統的特定分支，現有的療法可能會(huì )有所幫助。Amit說(shuō)：“我們有針對神經(jīng)系統幾乎每一個(gè)分支的藥物，這些藥物中的大多數都有非常明確的安全性。”例如，β受體阻滯劑可以破壞來(lái)自交感神經(jīng)的信號，這些信號驅動(dòng)乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和其他地方的癌癥進(jìn)展。自 20 世紀 60 年代以來(lái)，這些藥物一直用于治療高血壓等心臟問(wèn)題，有時(shí)也用于治療焦慮癥。
在過(guò)去的十年里，Sloan一直想改變藥物的用途，但一開(kāi)始她遇到了阻力。她回憶說(shuō)，人們經(jīng)常說(shuō)：“如果β受體阻滯劑對癌癥有什么作用，我們早就知道了。”為了探索兩者聯(lián)系，她領(lǐng)導了一項II期臨床試驗，在乳腺癌患者中測試β受體阻滯劑心得安(propranolol)，該試驗于2020年發(fā)表。僅服藥一周就能減少癌癥轉移的可能性。另一項II期試驗的靈感來(lái)自于觀(guān)察性研究，這些研究將β-受體阻滯劑的使用與更好的健康結果聯(lián)系起來(lái)，該試驗證明，在接受乳腺癌治療的患者中，化療和心得安的聯(lián)合應用是安全的。去年，Sloan發(fā)現這種藥物可以增強一種普通化療的效果。
其他研究人員正在重新利用中斷神經(jīng)元交流的藥物，包括本來(lái)開(kāi)發(fā)用于癲癇和偏頭痛的藥物。至少有一項臨床試驗的目標是用一種抗癲癇藥物來(lái)阻斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤中神經(jīng)元和癌細胞之間形成的突觸，這種藥物可以鎮定過(guò)度興奮的細胞。
另一項正在計劃階段的試驗將著(zhù)眼于接受皮膚或頭頸部癌癥免疫治療的人是否也會(huì )從服用偏頭痛藥物中受益。偏頭痛被認為是由高水平的CGRP引發(fā)的，CGRP是一種可以鈍化癌癥中某些免疫細胞活動(dòng)的分子。因此，阻斷CGRP受體的藥物可以抵消CGRP，讓免疫細胞再次幫助對抗癌癥。Venkatesh設想，可能需要一種具有互補作用的藥物組合來(lái)控制這種疾病。她說(shuō)：“真的沒(méi)有什么靈丹妙藥。”這一領(lǐng)域才剛剛開(kāi)始，問(wèn)題層出不窮。
原始報道：doi.org/10.1038/d41586-024-00240-3
